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Dopo un’apparizione in un episodio della sitcom di successo degli anni ’80 Family Ties, il primo ruolo di rilievo di Campbell fu quello di Luke Fuller, l’amante di Steven Carrington in Dynasty. Campbell apparve nella quinta stagione dello show (1984-85) quando Dynasty era lo show numero uno della televisione americana. In seguito, ebbe un ruolo regolare come detective Joey Indelli nella serie NBC 1986-88 Crime Story. Campbell fu la prima scelta dei produttori di Star Trek: The Next Generation per interpretare il ruolo di William Riker, ma perse il ruolo per Jonathan Frakes. Campbell apparve come guest star durante la seconda stagione dello show, interpretando il personaggio del titolo in “The Outrageous Okona”.
Nel 1991, Campbell interpretò il ruolo principale in The Rocketeer. Ha continuato ad apparire come “Quincey Morris”, un cacciatore di vampiri in Dracula di Bram Stoker (1992). Nel 1993, ha recitato nella serie poliziesca di breve durata Moon Over Miami, e ha ottenuto il ruolo del dottor Jon Fielding nell’adattamento televisivo di Tales of the City. È apparso nei sequel More Tales of the City nel 1998, e Further Tales of the City nel 2001.
Nel 1999, Campbell ha iniziato il suo ruolo di Rick Sammler in Once and Again, al fianco di Sela Ward. La serie durò per tre stagioni fino al 2002, durante le quali Campbell ricevette una nomination ai Golden Globe come miglior attore in una serie drammatica. Campbell ha poi avuto un ruolo regolare come Jordan Collier nella serie fantascientifica The 4400, che è andata in onda per quattro stagioni su USA Network tra il 2004-2007. Nel 2005, ha avuto un ruolo ricorrente nella teen soap The O.C.
Dopo il suo ruolo nel film del 2002 Enough, in cui ha interpretato il marito violento del personaggio di Jennifer Lopez, ha interpretato il serial killer Ted Bundy nel film del 2003 made-for-TV The Stranger Beside Me. Ha poi interpretato un professore universitario accusato di aver violentato una studentessa in un episodio del 2004 di Law & Order: Special Victims Unit, e ha anche interpretato un accusato serial killer che si difende nella serie televisiva Shark del 2007. Nel 2010, Campbell ha avuto un ruolo ricorrente nel revival di breve durata di Melrose Place. In seguito, Campbell ha avuto un ruolo di primo piano nella serie AMC The Killing, un remake americano dell’omonima serie danese.
Nel 2012, Campbell ha interpretato il padre severo ma gentile nel film indipendente, Fat Kid Rules the World. Nel 2000, Campbell è stato nominato una delle “50 persone più belle del mondo” dalla rivista People. Nel 2013, ha interpretato Abramo Lincoln nell’adattamento televisivo del National Geographic del libro di Bill O’Reilly/Martin Dugard, Killing Lincoln.
Dal 2017 al 2020, ha recitato nella serie drammatica televisiva canadese Cardinal, per la quale ha vinto il Canadian Screen Award per il miglior attore in una serie limitata o film televisivo al 6° Canadian Screen Awards nel 2018, il 7° Canadian Screen Awards nel 2019 e l’8° Canadian Screen Awards nel 2020.