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Introduzione

Renal dysfunction (RD) è un dato comune nell’insufficienza cardiaca (HF) ed è emerso come uno dei più potenti indicatori prognostici in questi pazienti.1,2 Tuttavia, esistono molteplici meccanismi diversi in grado di avviare una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) nell’HF, e il meccanismo alla base della riduzione della GFR ha probabilmente importanti implicazioni prognostiche e terapeutiche.3-Sfortunatamente, sono stati fatti progressi limitati per quanto riguarda la differenziazione di questi potenziali sottotipi meccanici di RD.

Prospettiva clinica su p 239

Il rapporto azoto ureico/creatinina nel sangue (BUN/Cr) è stato ampiamente utilizzato in medicina clinica per la differenziazione della RD prerenale dalla malattia parenchimale intrinseca.7 La capacità discriminatoria del BUN/Cr si basa sui meccanismi intrarenali che regolano il trattamento dell’urea tubulare. Nel contesto di un fattore di stress prerenale, come la disidratazione, una significativa attivazione neuro-ormonale renale (cioè, aumenti della vasopressina, dell’attività nervosa simpatica renale e dell’asse renina-angiotensina-aldosterone) causa un riassorbimento sproporzionato dell’urea rispetto a quello della creatinina.8-11 Allo stesso modo, la RD indotta da HF è stata tradizionalmente classificata come una forma prerenale di RD, e si ipotizza che l’attivazione neuro-ormonale renale rappresenti un importante contributo meccanico alla genesi di questa forma di RD.12 Come tale, la stessa fisiologia che permette al BUN/Cr di differenziare la malattia renale cronica intrinseca dalla disidratazione dovrebbe applicarsi anche alla differenziazione della RD indotta da HF. In particolare, abbiamo recentemente segnalato che BUN/Cr può differenziare sottogruppi clinicamente importanti di RD come evidenziato dalla scoperta che essenzialmente tutto il rischio di mortalità attribuibile a RD è limitato ai pazienti con un elevato BUN/Cr.4

Dato che la maggior parte delle forme prerenali di RD sono reversibili se il trattamento appropriato è istituito, è plausibile che alcune forme di HF indotta RD sarà anche reversibile. Il fatto che il miglioramento della funzione renale (IRF) sembra verificarsi fino al 30% dei pazienti con HF acutamente scompensata con il loro ritorno alla compensazione supporta questa possibilità.13,14 Dato che un elevato BUN/Cr è spesso associato alla fisiologia prerenale reversibile, abbiamo ipotizzato che un elevato BUN/Cr di ammissione identificherebbe i pazienti con RD reversibile indotta da HF che migliorerebbe con il trattamento della loro HF scompensata. Tuttavia, dato che l’IRF è transitoria nella maggior parte dei pazienti, abbiamo anche ipotizzato che, nonostante questa potenziale reversibilità, la RD, in presenza di una BUN/Cr elevata, sarebbe ancora associata a un peggioramento della sopravvivenza.13,14 Lo scopo primario di questo studio era di determinare se il BUN/Cr al basale potesse identificare i pazienti con RD reversibile e di convalidare, nella stessa popolazione, le nostre precedenti osservazioni che la RD nel contesto di un BUN/Cr elevato è associata a una sopravvivenza sostanzialmente peggiorata.

Metodi

I ricoveri consecutivi dal 2004 al 2009 ai servizi di cardiologia e medicina interna presso l’ospedale dell’Università della Pennsylvania con una diagnosi primaria di scarico di HF congestizia sono stati esaminati. L’inclusione ha richiesto un livello di peptide natriuretico di tipo B dell’ammissione di >100 pg/mL entro 24 ore di ammissione, una lunghezza di soggiorno di 3 a 14 giorni e la disponibilità di creatinina del siero e livelli di BUN. C’erano 7 pazienti senza livelli di BUN disponibili all’ammissione che soddisfacevano tutti gli altri criteri di inclusione, il che spiega il numero leggermente inferiore di pazienti in questa coorte rispetto alla coorte madre da cui è stata derivata.13 Sono stati esclusi i pazienti in terapia sostitutiva renale o quelli ammessi ai servizi di cardiologia interventistica (per evitare confusioni da nefropatia da contrasto). In caso di ricoveri multipli per un singolo paziente, è stato considerato il primo ricovero. La funzione renale post-dimissione è stata accertata nel sottogruppo di pazienti con dati disponibili come precedentemente descritto.13

Il GFR stimato (eGFR) è stato calcolato utilizzando l’equazione a 4 variabili della dieta e della malattia renale modificata.15 Se non diversamente specificato, l’IRF è stato definito come un aumento ≥20% in qualsiasi momento durante l’ospedalizzazione e il peggioramento della funzione renale post-dimissione (WRF) come una diminuzione ≥20% dell’eGFR dalla dimissione al valore ambulatoriale, in linea con gli studi precedentemente pubblicati su IRF e WRF.3,5,6,13,14,16,17 La mortalità per tutte le cause è stata determinata mediante l’indice di mortalità della previdenza sociale.18 Le dosi dei diuretici ad anello sono state convertite in equivalenti di furosemide con 1 mg di bumetanide =20 mg di torsemide =80 mg di furosemide per i diuretici orali e 1 mg di bumetanide =20 mg di torsemide =40 mg di furosemide per i diuretici endovenosi. Lo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale dell’ospedale dell’Università della Pennsylvania.

Analisi statistica

L’obiettivo primario di questa analisi era quello di valutare l’associazione tra BUN/Cr all’ammissione e IRF durante il trattamento della HF acuta scompensata. Ai fini dell’analisi primaria e se non diversamente specificato, il BUN/Cr è stato trattato come una covariata continua. I valori riportati sono media±SD, mediana (25°-75° percentile) e percentuale. Il test t indipendente di Student o il test di Wilcoxon rank-sum è stato utilizzato per confrontare le variabili continue. Il χ2 di Pearson è stato usato per valutare le associazioni tra variabili categoriche. I coefficienti di correlazione di Spearman sono stati utilizzati per esaminare la dipendenza statistica tra 2 variabili. Per facilitare l’interpretabilità delle statistiche descrittive relative al BUN/Cr, questa variabile è stata dicotomizzata come ≥20 o <20 (secondo la pratica clinica comune) per queste analisi. L’analisi di regressione logistica multivariabile è stata eseguita per stimare l’associazione tra BUN/Cr e IRF dopo aver aggiustato i potenziali confondenti. Le covariate candidate per i modelli multivariabili sono state ottenute vagliando le caratteristiche cliniche per un’associazione con l’IRF a P≤0,2.13 Usando l’eliminazione a ritroso, ogni covariata la cui rimozione ha portato a un cambiamento dell’odds ratio (OR) per BUN/Cr >10% è stata mantenuta nel modello finale. Inoltre, qualsiasi variabile candidata associata all’IRF con P<0,05 è stata mantenuta nel modello, indipendentemente dalla sua influenza sull’OR. Le covariate che avevano un P>0,2, ma una base teorica di potenziale confondimento, sono state forzate manualmente e successivamente mantenute nel modello finale. Inoltre, le covariate associate alla mortalità con P≤0,2 sono state anche forzate manualmente nel (e mantenute nel) modello finale, per garantire che la relazione tra BUN/Cr e IRF non fosse determinata dalla maggiore gravità della malattia nei pazienti con IRF o BUN/Cr elevata. Un totale di 24 covariate sono state incluse nella prima fase di costruzione del modello, e 17 variabili sono state mantenute nel modello finale. Gli OR sono stati riportati per ogni 10 di aumento di BUN/Cr. La modellazione dei rischi proporzionali è stata utilizzata per valutare le associazioni tempo-evento con la mortalità per tutte le cause. Le covariate candidate inserite nel modello erano quelle con associazioni univariate con la mortalità per tutte le cause P≤0,2 e la costruzione del modello è stata fatta analogamente a quella descritta sopra per i modelli di regressione logistica. I rapporti di rischio (HR) sono stati riportati anche per ogni 10 di aumento di BUN/Cr. Per esaminare l’effetto del BUN/Cr sull’associazione tra eGFR e mortalità, sono state tracciate le curve Kaplan-Meier per la morte per qualsiasi causa per le 4 combinazioni di gruppi tra i pazienti con e senza un BUN/Cr elevato, definito come un BUN/Cr nel quartile più alto rispetto a quello più basso (in conformità agli studi precedenti) e quelli con e senza RD significativo (eGFR< 45 mL/min/1,73 m2).4 La significatività statistica è stata determinata con il test log-rank. Gli HR specifici dello strato e gli intervalli di confidenza (CI) al 95% sono stati derivati dalla modellazione dei rischi proporzionali dei singoli strati, e la significatività delle interazioni è stata valutata formalmente in modelli che incorporano termini per l’effetto principale della funzione renale, l’effetto principale del BUN/Cr e l’interazione tra queste variabili. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX), e la significatività statistica è stata definita come un valore P a 2 facce <0.05, con l’eccezione dei test di interazione dove la significatività è stata definita come un valore P <0.1.

Risultati

In totale, 896 pazienti hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Il 31% della popolazione (n=278) ha sperimentato l’IRF durante il ricovero con un miglioramento medio dell’eGFR in questi pazienti del 43,7±27,2%. Il resto della coorte ha avuto un miglioramento medio dell’eGFR dall’ammissione all’eGFR più alto durante il ricovero di solo 5,3±6,7%. Una descrizione dettagliata delle caratteristiche di base, dell’influenza del trattamento e della prognosi associata all’IRF è stata precedentemente descritta.13

Il BUN/Cr medio di base nella coorte era 18,6±7,7 con un valore mediano di 17 e un range interquartile da 13,3 a 22,2. Il BUN/Cr al basale ha dimostrato correlazioni molto deboli sia con la creatinina sierica di ammissione (r=0,071; P=0,03) che con l’eGFR (r=0,18; P<0,001). Le caratteristiche di base dei pazienti con e senza un BUN/Cr ≥20 sono mostrate nella tabella 1. In particolare, i pazienti con un BUN/Cr elevato avevano più probabilità di essere bianchi, di essere più anziani e di avere una causa ischemica per la loro HF. I marcatori di congestione venosa erano più prevalenti nei pazienti con una BUN/Cr elevata, compresa una pressione venosa giugulare elevata e la presenza di edema periferico. Inoltre, il gruppo BUN/Cr elevato aveva più indici basali coerenti con una maggiore gravità della malattia HF, tra cui inferiore basale eGFR, sodio sierico, emoglobina e pressione sanguigna sistolica, e un più alto peptide natriuretico B-tipo.

Nella popolazione complessiva, il BUN/Cr è aumentato in media del 16,6±40,2% dall’ammissione alla dimissione (P<0,001). È interessante notare che non c’era una differenza significativa nel grado di aumento di BUN/Cr tra i pazienti che soddisfacevano i criteri per l’IRF alla dimissione rispetto a quelli che non lo facevano (14,7±39,5% contro 17,0±40,3% di aumento; P=0,50). Questa mancanza di differenza sembra essere determinata principalmente dal fatto che i pazienti con IRF hanno avuto un miglioramento relativamente maggiore della creatinina sierica (25,0% di miglioramento) rispetto al loro miglioramento del BUN (13,8% di miglioramento), portando infine a un peggioramento netto del rapporto.

Baseline BUN/Cr and Post-Discharge Renal Function

Baseline BUN/Cr, RD, and Mortality

Il 44% della popolazione è morto durante un follow-up mediano di 2,6 anni. Il BUN/Cr al basale era significativamente associato a una maggiore mortalità in questa popolazione (HR, 1,8 per 10 di aumento; 95% CI, 1,6-2,0; P<0,001), un’associazione che persisteva quando aggiustata per l’eGFR al basale (Tabella 3). L’aggiustamento per le caratteristiche basali, le condizioni mediche croniche, l’uso di farmaci e i dati di laboratorio di ammissione non ha eliminato l’associazione indipendente dell’aumento di BUN/Cr con la mortalità (tabella 3). Anche l’eGFR all’ammissione era significativamente associato alla mortalità (HR, 1,1 per 10 mL/min per 1,73 m2 di diminuzione dell’eGFR; 95% CI, 1,1-1,2; P<0,001), un’associazione che persisteva dopo la correzione per BUN/Cr al basale (HR, 1.1 per 10 mL/min per 1,73 m2 di diminuzione dell’eGFR; 95% CI, 1,1-1,2; P<0,001) e caratteristiche di base (HR, 1,1 per 10 mL/min per 1,73 m2 di diminuzione dell’eGFR; 95% CI, 1,0-1,1; P=0,017). Coerentemente con i risultati da noi precedentemente pubblicati in altre popolazioni, c’è stata una modifica significativa dell’effetto del BUN/Cr sull’associazione tra eGFR e mortalità (interazione p per variabili continue =0,04).4 In particolare, nei pazienti con un BUN/Cr nel quartile superiore, il rischio di morte associato all’eGFR di ammissione è rimasto significativo (HR, 1,2 per 10 mL/min per 1,73 m2 di diminuzione dell’eGFR; 95% CI, 1,1-1,3; P<0,001). Tuttavia, nei pazienti con un BUN/Cr nel quartile inferiore, l’eGFR non era più associato alla morte (HR, 1,0 per 10 mL/min per 1,73 m2 di diminuzione dell’eGFR; 95% CI, 0,97-1,1; P=0,25; interazione p=0,029). Coerentemente con i nostri risultati pubblicati in precedenza, questa modifica dell’effetto è stata rafforzata dall’aggiustamento per le caratteristiche di base, tra cui età, sesso, razza, ipertensione, malattia coronarica, peptide natriuretico di tipo B, sodio nel siero, pressione sanguigna sistolica, frequenza cardiaca, dose di diuretico dell’ansa e uso di inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina o bloccante del recettore dell’angiotensina (interazione p per variabili continue = 0,016). Risultati simili sono stati notati quando l’eGFR è stato dicotomizzato in pazienti con o senza RD moderato-grave (eGFR ≤45 mL/min per 1,73 m2), dove il rischio associato a RD era sostanziale in quelli con un BUN/Cr nel quartile superiore (HR, 2.2; 95% CI, 1,6-3,1; P<0,001) e non rilevabile in quelli con un BUN/Cr nel quartile inferiore (HR, 1,2; 95% CI, 0,67-2,0; P=0,59; interazione p =0,03) (Figura 2). Anche se il rischio di morte associato a RD differiva anche tra quelli con un BUN di ammissione nel quartile superiore rispetto a quello inferiore (interazione p=0.08), quando sia l’interazione tra BUN e RD all’ammissione che l’interazione tra BUN/Cr all’ammissione e RD sono state esaminate nello stesso modello, solo l’interazione tra BUN/Cr e RD è rimasta significativamente associata alla mortalità (p interazione BUN/Cr×RD=0,03; p interazione BUN×RD=0,26).

Discussione

Il risultato principale di questo studio è la forte associazione tra un elevato BUN/Cr all’ammissione e un significativo miglioramento della funzione renale durante il trattamento della HF acuta scompensata. Anche dopo l’aggiustamento per le comorbilità note per l’impatto sulla funzione renale, così come i farmaci che influenzano il GFR, un BUN/Cr elevato all’ammissione ha continuato ad essere fortemente associato all’IRF. Tuttavia, l’IRF osservato dopo il trattamento standard dell’HF scompensato è stato spesso transitorio, e la RD nell’ambito di una BUN/Cr elevata è rimasta fortemente associata a una sopravvivenza ridotta. Questi risultati forniscono la prova del concetto che non solo può essere possibile l’identificazione prospettica di forme potenzialmente reversibili di RD, ma anche che questa forma di RD sembra rappresentare, forse, il fenotipo cardiorenale prognosticamente più importante in HF.

Urea gioca un ruolo fondamentale e diretto nell’omeostasi dei fluidi e del sodio, processi strettamente regolati da sistemi neuro-ormonali.8,9,20,21 Di conseguenza, durante i periodi di avidità di fluidi e di sodio, come la deplezione di volume intravascolare o la HF, il tasso di escrezione dell’urea è ridotto in modo sproporzionato rispetto alla riduzione del GFR, portando infine a un elevato BUN/Cr.10,22 Tuttavia, con la malattia parenchimale renale intrinseca, il difetto primario che porta alla RD è la perdita irreversibile del nefrone piuttosto che l’attivazione neuro-ormonale. Di conseguenza, il tasso di eliminazione dell’urea si riduce parallelamente al GFR, con conseguente BUN/Cr normale. Questa dissociazione mediata dai neuro-ormoni tra il riassorbimento dell’urea e la filtrazione glomerulare costituisce la base per la diffusa applicazione clinica del BUN/Cr per la differenziazione della RD prerenale dalla malattia parenchimale renale intrinseca. Dato il ruolo chiave dei neuro-ormoni nella patogenesi sia della HF che delle forme prerenali reversibili di RD, questa fisiologia può rappresentare il filo conduttore che collega la scoperta della reversibilità e l’aumento del rischio di morte.

Abbiamo precedentemente riportato che la maggior parte dei pazienti che sperimentano la IRF durante il trattamento della HF scompensata hanno in realtà una recidiva della RD dopo la dimissione.13,14 Allo stesso modo, nell’analisi attuale, abbiamo trovato che un BUN/Cr elevato all’ammissione era anche associato a una maggiore incidenza di WRF dopo la dimissione, indipendentemente dall’eGFR di dimissione o dai cambiamenti nell’eGFR durante il ricovero. Queste osservazioni permettono alcune speculazioni su come BUN/Cr potrebbe identificare una forma di RD che è potenzialmente reversibile e anche associata a una mortalità significativamente aumentata. Poiché i trattamenti HF attualmente disponibili non sono in grado di aumentare la funzione renale a livelli sopranormali, affinché il miglioramento della funzione renale sia possibile, la RD reversibile deve essere presente al basale (con la patogenesi più probabile che sia la RD indotta dalla HF grave). Dato che i pazienti che sperimentano l’IRF erano probabilmente più malati al basale e il miglioramento della gravità della malattia è in gran parte transitorio, è comprensibile come un BUN/Cr elevato possa essere potenzialmente associato a una RD reversibile ma anche a un peggioramento della sopravvivenza. Tuttavia, abbiamo anche riportato in precedenza che nei pochi pazienti che mantengono l’IRF a lungo termine, ci può essere effettivamente una migliore sopravvivenza associata all’IRF.13 Anche se di nuovo speculativo, questa osservazione solleva la possibilità che le strategie volte a indurre e mantenere l’IRF potrebbero potenzialmente portare a risultati migliori. I marcatori, come il BUN/Cr, possono consentire l’identificazione prospettica dei pazienti con il potenziale per l’IRF, facilitando gli studi interventistici che possono effettivamente dimostrare o confutare la causalità di queste associazioni altamente complesse.

Nonostante i risultati promettenti di proof-of-concept di cui sopra, il BUN/Cr è una misura non ideale della gestione dell’urea renale ed è influenzato da fattori non renali, come la dieta e il catabolismo proteico.23 Inoltre, anche le stime del GFR basate sulla creatinina hanno notevoli limitazioni secondarie a fattori quali la dipendenza della creatinina sierica dalla massa muscolare e dalla secrezione tubulare.24 Recentemente, diversi nuovi biomarcatori renali, come la lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL), la N-acetil-β-D-glucosaminidasi (NAG) e la molecola di lesione renale 1 (KIM-1), hanno dimostrato un’elevata specificità nel rilevamento di lesioni renali acute.25 Inoltre, attualmente, il marcatore di filtrazione ampiamente disponibile cistatina C offre il vantaggio di un’influenza limitata dalla massa magra e dalla secrezione tubulare. È ragionevole ipotizzare che, dati i forti segnali dimostrabili utilizzando una metrica grezza, come il BUN/Cr, i suddetti biomarcatori renali possano fornire una capacità discriminativa superiore.

Limitazioni

Ci sono diverse limitazioni che devono essere considerate nell’interpretazione di questi risultati. In primo luogo, dato il disegno dello studio retrospettivo, la causalità è impossibile da dimostrare e non si può escludere un confondimento residuo. I medici non erano ciechi alle misure della funzione renale e, quindi, possono aver modificato le decisioni di trattamento in risposta a questi dati. Inoltre, dato che la metodologia comprovata per rilevare e trattare in modo ottimale la RD reversibile in questa popolazione non era disponibile per i medici curanti, è altamente probabile che alcuni pazienti con RD reversibile possano essere stati refrattari al trattamento ricevuto (o forse hanno ricevuto un trattamento che non ha portato a nessun miglioramento o peggioramento della funzione renale) e, quindi, non hanno sperimentato l’IRF. Questa possibilità potrebbe aver portato a una sostanziale sottostima dell’entità dell’associazione tra BUN/Cr e RD reversibile. Inoltre, i fattori non neuro-ormonali, come la dieta e il catabolismo proteico, che influenzano il riassorbimento dell’urea possono aver introdotto un potenziale confondimento incontrollato. Dato il tempo di equilibrio lento e i fattori non renali che influenzano la creatinina del siero, anche la valutazione dell’IRF basata sull’eGFR basato sulla creatinina può aver introdotto distorsioni. L’analisi della funzione renale post-dimissione ha un alto grado di dati mancanti, che probabilmente non sono mancanti a caso e, quindi, possono avere un bias significativo inerente ai risultati. Come conseguenza delle limitazioni di cui sopra, i nostri risultati dovrebbero essere considerati ipotesi-generazione e servire principalmente per avviare ulteriori indagini.

Conclusioni

Nella regolazione di HF scompensata, un elevato BUN/Cr identifica i pazienti suscettibili di sperimentare IRF, fornendo la prova del concetto che RD reversibile può essere un’entità distinguibile. Tuttavia, il miglioramento della funzione renale osservato in seguito al trattamento standard di HF scompensata sembra essere in gran parte transitorio e, forse come risultato, la RD nell’impostazione di un elevato BUN/Cr rimane fortemente associata al peggioramento della sopravvivenza. Ulteriori ricerche per sviluppare una metodologia per l’individuazione e il trattamento ottimale di questi pazienti ad alto rischio sono giustificate con l’obiettivo di facilitare miglioramenti sostenuti nella funzione renale e potenzialmente negli esiti clinici.

Footnotes