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Diagnosi clinica

Le manifestazioni cliniche più comuni dell’ARVC consistono in aritmie ventricolari con morfologia di blocco di branca sinistra (LBBB), alterazioni di depolarizzazione/ripolarizzazione ECG per lo più localizzate alle derivazioni precordiali di destra, e disfunzione globale e/o regionale e alterazioni strutturali del ventricolo destro.1-6Tuttavia, i pazienti con una diagnosi clinica di ARVC basata su reperti tipici, come i cambiamenti dell’ECG precordiale destro, le aritmie del ventricolo destro e le anomalie strutturali e funzionali del ventricolo destro, rappresentano solo un estremo dello spettro della malattia. Un certo numero di casi non vengono riconosciuti perché sono asintomatici fino alla prima presentazione con arresto cardiaco o sono difficili da diagnosticare attraverso metodi convenzionali non invasivi. A questo proposito, un’indagine prospettica sulla morte improvvisa nei giovani nella regione Veneto in Italia ha mostrato che quasi il 20% degli eventi fatali nei giovani e negli atleti erano causati da ARVC nascosta. All’altro estremo dello spettro ci sono pazienti in cui la diagnosi di ARVC non è stata riconosciuta all’inizio dei loro sintomi, che si presentano in anni successivi con insufficienza cardiaca congestizia con o senza aritmie ventricolari, e sono spesso erroneamente diagnosticati come affetti da cardiomiopatia dilatativa.4

Criteri diagnostici standardizzati sono stati proposti dal gruppo di studio sull’ARVC del gruppo di lavoro sulla malattia miocardica e pericardica della Società Europea di Cardiologia e del consiglio scientifico sulle cardiomiopatie della Società e Federazione Internazionale di Cardiologia.6 Questa task force è stata istituita perché ci si è resi conto che la diagnosi di ARVC può essere difficile a causa di diversi problemi con la specificità delle anomalie ECG, le diverse eziologie potenziali di aritmie ventricolari con una morfologia LBBB, con la valutazione della struttura e della funzione ventricolare destra e con l’interpretazione dei risultati della biopsia endomiocardica. Secondo le linee guida della task force, la diagnosi di ARVC si basa sulla presenza di criteri maggiori e minori che comprendono fattori genetici, elettrocardiografici, aritmici, morfofunzionali e istopatologici (tabella 1). In base a questa classificazione la diagnosi di ARVC sarebbe soddisfatta in presenza di due criteri maggiori o uno maggiore più due minori o quattro criteri minori di gruppi diversi. Anche se queste linee guida rappresentano un utile approccio clinico alla diagnosi di ARVC, la valutazione ottimale dei criteri diagnostici richiede una valutazione prospettica da una vasta popolazione di pazienti.

Genetica

Un background familiare è stato dimostrato in quasi il 50% dei casi ARVC, con un modello autosomico dominante di eredità.57 I geni coinvolti e i difetti molecolari che causano la malattia sono ancora sconosciuti. Tuttavia, sette loci ARVC sono stati identificati finora, due dei quali sono in prossimità del cromosoma 14 (14q23-q24 e 14q12-q22),8 e gli altri sul cromosoma 1 (1q42-q43), cromosoma 2 (2q32.1-q32.2), cromosoma 3 (3p23), e cromosoma 10 (p12-p14). Una variante autosomica recessiva di ARVC che è associata a cheratosi palmoplantare e capelli lanosi (la cosiddetta “malattia di Naxos”) è stata mappata sul cromosoma 17. I geni che codificano per l’actina e la cheratina sono stati considerati come potenziali candidati per la variante dominante e recessiva di ARVC, rispettivamente. È da notare che nell’esperienza di Padova circa il 50% delle famiglie ARVC sottoposte a screening clinico e genetico non ha mostrato linkage con nessuno dei loci cromosomici noti. Pertanto, si può postulare un’ulteriore eterogeneità genetica. Anche se una diagnosi preclinica di ARVC mediante caratterizzazione del DNA è garantita, al momento attuale non è disponibile un test genetico per lo screening.

Anomalie di depolarizzazione/ripolarizzazione

Anomalie ECG sono rilevate fino al 90% dei pazienti ARVC.5 L’anomalia più comune consiste nell’inversione delle onde T nelle derivazioni precordiali che esplorano il ventricolo destro (V1-V3) (fig 2). L’inversione delle onde T è spesso associata a un leggero innalzamento del segmento ST (< 0,1 mV). Questi cambiamenti di ripolarizzazione non sono specifici e sono considerati solo criteri diagnostici minori perché possono essere una variante normale nelle femmine e nei bambini di età inferiore ai 12 anni, o possono essere secondari a un blocco di branca destro, isolato o nel contesto di una cardiopatia congenita che rappresenta un sovraccarico ventricolare destro.

L’ampio spettro di anomalie ECG che riflettono un’attivazione ritardata del ventricolo destro include il blocco di branca destro completo o incompleto, il prolungamento della durata precordiale destra del QRS e le onde epsilon di postexcitation, cioè potenziali di piccola ampiezza che si verificano dopo il complesso QRS all’inizio del segmento ST. La correlazione tra l’ECG di superficie e la mappatura epicardica ha dimostrato che questi cambiamenti ECG riflettono un difetto miocardico intraventricolare (“blocco parietale”) piuttosto che un difetto di conduzione del sistema di conduzione specializzato (“blocco settale”).9 Sia il prolungamento del QRS precordiale destro che le onde epsilon sono considerati criteri diagnostici importanti. Il prolungamento localizzato del complesso QRS in V1-V3 a più di 110 ms è un marcatore diagnostico relativamente sensibile e specifico; esso rappresenta per lo più la dispersione del QT attraverso le 12 derivazioni che è stata riportata come correlata al rischio di morte improvvisa. Le onde epsilon sono poco comuni su ECG standard a 12 derivazioni, ma possono essere rilevate in oltre il 30% dei pazienti ARVC sotto forma di potenziali tardivi mediante ECG ad alta risoluzione e tecniche di media del segnale. I potenziali tardivi sono potenziali frammentati a bassa ampiezza nella porzione terminale del complesso QRS. Riflettono aree di conduzione intraventricolare lenta che possono predisporre ad aritmie ventricolari rientranti. Il substrato sottostante è costituito da isole di miocardio sopravvissuto intervallate da tessuto adiposo e fibroso, che rappresentano la frammentazione dell’attivazione elettrica del miocardio ventricolare. Nell’ARVC, i potenziali tardivi non sono specifici per le aritmie ventricolari rientranti e sono meglio correlati con l’estensione del coinvolgimento ventricolare destro e con la progressione della malattia nel tempo. Recentemente, è stata riportata una relazione tra potenziali tardivi, quantità di tessuto fibroso di tipo sostitutivo e grado di disfunzione ventricolare destra. Anomalie ECG meno comuni includono onde P superiori a 2,5 mV in ampiezza, complesso QRS a bassa tensione nelle derivazioni periferiche e inversione dell’onda T nelle derivazioni inferiori.

Aritmie ventricolari

Anche se ci sono alcuni pazienti ARVC asintomatici che vengono riconosciuti per caso o nell’ambito di uno screening familiare, la presentazione clinica più usuale della malattia è come aritmie ventricolari sintomatiche di origine ventricolare destra, che si verificano caratteristicamente durante l’esercizio. I sintomi correlati consistono in palpitazioni, presincope e sincope. Le aritmie ventricolari vanno dai battiti ventricolari prematuri isolati (fig. 2) alla tachicardia ventricolare sostenuta (VT) con morfologia LBBB, o alla fibrillazione ventricolare (VF) che porta all’arresto cardiaco improvviso. La morfologia QRS e l’asse QRS medio durante la VT riflette il suo sito di origine: un LBBB con asse inferiore suggerisce il tratto di efflusso ventricolare destro, mentre un LBBB con asse superiore suggerisce la parete inferiore del ventricolo destro. Non è raro che i pazienti con ARVC avanzato mostrino diverse morfologie di VT, suggerendo più focolai aritmogenici ventricolari destri. I VT con pattern LBBB non sono specifici per l’ARVC.

In presenza di tachicardie ventricolari destre, le seguenti cardiopatie strutturali caratterizzate da coinvolgimento del ventricolo destro dovrebbero essere escluse prima di considerare la diagnosi di ARVC: cardiopatie congenite, come la tetralogia di Fallot riparata, l’anomalia di Ebstein, il difetto del setto atriale e il ritorno venoso parziale anomalo; malattie acquisite come la malattia della valvola tricuspide, l’ipertensione polmonare e l’infarto del ventricolo destro; e rientro di branca che complica una cardiomiopatia dilatativa. Una volta esclusa la sottostante malattia strutturale del ventricolo destro, la diagnosi differenziale dovrebbe includere una tachicardia da rientro atrioventricolare preeccitata di Mahaim o una tachicardia idiopatica del tratto di efflusso del ventricolo destro. È spesso difficile differenziare l’ARVC da quest’ultima condizione, che di solito è benigna e non familiare. Si discute ancora se la tachicardia del tratto di efflusso del ventricolo destro rappresenti una forma minore di ARVC, come suggerito dalle anomalie strutturali del ventricolo destro spesso rilevate dalla risonanza magnetica (MRI).

La vera incidenza della VF che porta all’arresto cardiaco improvviso nei pazienti con ARVC rimane sconosciuta perché molti casi sono scoperti solo al post mortem. La VF è relativamente rara nei pazienti con ARVC nota sottoposti a trattamento medico della tachicardia ventricolare sintomatica, anche se alcuni casi di VT rapida, emodinamicamente instabile o prolungata possono degenerare in VF. D’altra parte, la VF improvvisa è il meccanismo più probabile di morte improvvisa istantanea in giovani precedentemente asintomatici e atleti con ARVC nascosta.10 Resta da stabilire se la VF in questo sottogruppo di pazienti sia legata a una fase acuta della progressione della malattia, a causa della necrosi-apoptosi dei miociti o dell’infiammazione.

Imaging delle anomalie morfofunzionali del ventricolo destro

La dimostrazione di anomalie morfofunzionali del ventricolo destro mediante ecocardiografia, angiografia e RM è un criterio importante per la diagnosi di ARVC.5 Le anomalie funzionali e strutturali consistono in una dilatazione globale del ventricolo destro con o senza riduzione della frazione di eiezione e coinvolgimento del ventricolo sinistro; una dilatazione segmentale del ventricolo destro con o senza discinesia (aneurismi e rigonfiamenti); e anomalie di movimento delle pareti come ipo-acinesia o discinesia.

Tutte le tecniche di imaging sono associate a limitazioni significative nell’accuratezza diagnostica per rilevare i cambiamenti del ventricolo destro. L’angiografia del ventricolo destro è solitamente considerata il gold standard per la diagnosi di ARVC. L’evidenza angiografica di rigonfiamenti acinetici o discinetici localizzati nelle regioni infundibolari, apicali e subtricuspidali ha un’elevata specificità diagnostica (oltre il 90%).11 Ampie aree di acinesia dilatativa con aspetto irregolare e “mamillato”, che più spesso coinvolgono la parete ventricolare destra inferiore, sono anche significativamente associate alla diagnosi di ARVC. Tuttavia, è stata riportata una notevole variabilità interosservatore per quanto riguarda la valutazione visiva delle anomalie di movimento della parete ventricolare destra mediante angiografia con contrasto.

Rispetto all’angiografia ventricolare destra, l’ecocardiografia è una tecnica non invasiva e ampiamente utilizzata, e rappresenta l’approccio di imaging di prima linea nella valutazione dei pazienti con sospetta ARVC o nello screening dei familiari. L’ecocardiografia permette anche esami seriali volti a valutare la progressione della malattia durante il follow-up dei pazienti affetti. Inoltre, l’ecocardiografia è una tecnica affidabile per la diagnosi differenziale dell’ARVC escludendo facilmente altre malattie del ventricolo destro come l’anomalia di Ebstein, il difetto del setto atriale, ecc. Oltre a una valutazione visiva del movimento della parete e delle anomalie strutturali, una valutazione ecocardiografica quantitativa del ventricolo destro, comprese le misure delle dimensioni della cavità diastolica finale (ingresso, uscita e corpo ventricolare medio), lo spessore della parete, il volume e la funzione, è obbligatoria per migliorare l’accuratezza diagnostica. In presenza delle caratteristiche ecocardiografiche tipiche, l’angiografia con contrasto o la risonanza magnetica possono essere evitate, mentre i risultati borderline o apparentemente normali nei pazienti con sospetta malattia richiedono ulteriori esami.

La risonanza magnetica è un metodo di imaging attraente perché non è invasivo e ha la capacità unica di caratterizzare il tessuto, in particolare differenziando il grasso dal muscolo.12 Studi recenti hanno dimostrato diversi limiti e un alto grado di variabilità interosservatore nella valutazione MRI dell’assottigliamento della parete libera e del deposito di grasso che sono i cambiamenti strutturali più caratteristici (fig 3). La parete libera del ventricolo destro ha uno spessore di soli 4-5 mm e gli artefatti da movimento spesso determinano una qualità/risoluzione spettrale insufficiente per quantificare accuratamente lo spessore della parete ventricolare destra. La normale presenza di grasso epicardico e pericardico rende anche difficile l’identificazione del vero grasso intramiocardico. Alcune aree, come la regione subtricuspidale, non sono facilmente distinguibili dal solco atrioventricolare che è ricco di grasso. C’è stata un’enfasi recente sui metodi funzionali come la stima del volume del ventricolo destro con la risonanza magnetica cine. Questo approccio permette anche una valutazione accurata delle anomalie di movimento della parete ventricolare destra e delle aree focali di dilatazione con o senza discinesia. In conclusione, anche se la risonanza magnetica è una tecnica promettente per delineare l’anatomia e la funzione ventricolare destra, così come per caratterizzare la composizione della parete ventricolare destra, la sua sensibilità diagnostica e la specificità ancora bisogno di essere definito in quanto la qualità delle immagini rilevate sono, al momento, in gran parte soggetti a interpretazione individuale.

L’angiografia con radionuclidi è anche un’accurata tecnica di imaging non invasiva per il rilevamento della disfunzione ventricolare destra globale e delle anomalie regionali di movimento della parete; la sua concordanza diagnostica con l’angiografia ventricolare destra è quasi del 90%.

La diagnosi di ARVC nelle sue fasi iniziali o nelle sue varianti nascoste rimane una sfida clinica con tutti i metodi di imaging. Anche se queste tecniche sembrano essere accurate nel rilevare le anomalie strutturali e funzionali del ventricolo destro nelle forme manifeste di ARVC, sono meno sensibili nel rilevare le lesioni sottili.

Biopsia endomiocardica

Una diagnosi definitiva di ARVC si basa sulla dimostrazione istologica della sostituzione a tutto spessore del miocardio ventricolare destro con tessuto grasso o fibroso all’esame postmortem. La biopsia endomiocardica transvenosa ha il potenziale per una dimostrazione “in vivo” della tipica sostituzione fibrofatty del muscolo ventricolare destro e può aumentare la precisione per la diagnosi clinica di ARVC, anche se ha diversi limiti diagnostici. La sensibilità della biopsia endomiocardica è bassa a causa della natura segmentale delle lesioni ARVC e perché i campioni sono solitamente prelevati dal setto per motivi di sicurezza, una regione raramente coinvolta dalla malattia. D’altra parte, c’è difficoltà nel differenziare l’ARVC da altre cause di infiltrazione grassa del miocardio ventricolare destro. Nei soggetti sani, in particolare negli anziani, c’è una quantità normale di tessuto adiposo subepicardico che riflette il processo fisiologico di involuzione progressiva del ventricolo destro. Le condizioni patologiche che sono state associate all’infiltrazione di grasso includono il consumo cronico di alcol e le miopatie ereditarie come la distrofia muscolare di Duschenne/Backer. D’altra parte, la fibrosi può essere osservata in molte condizioni cardiomiopatiche e non cardiomiopatiche. I criteri istomorfometrici sono stati avanzati per migliorare la specificità della diagnosi istopatologica di ARVC alla biopsia endomiocardica. Una percentuale di grasso > 3% e di tessuto fibroso > 40% con quantità di miociti < 45% è stata considerata un confine diagnostico netto tra ARVC e cuori normali o cardiomiopatia dilatativa.13 Sebbene la biopsia non possa essere raccomandata di routine, essa rappresenta una convalida istologica dei risultati clinici e può migliorare l’accuratezza diagnostica escludendo altre condizioni di cardiomiopatia o miocardite, sia idiopatica che specifica.