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Abstract

Descriviamo un paziente con una storia di 35 anni di grave sindrome da dolore pelvico cronico (CPPS) che non ha risposto adeguatamente a varie terapie farmacologiche e altri trattamenti da parte di diversi specialisti. Oltre al dolore cronico in corso, soffriva di episodi settimanali di aumento del dolore senza un fattore scatenante riconoscibile. Alla prima consultazione con noi il paziente era in una fase di dolore particolarmente grave. Stava assumendo quattro diversi farmaci analgesici efficaci. Per quanto riguarda l’anestesia locale terapeutica (terapia neurale), abbiamo eseguito un’iniezione sovrapubica di procaina 1% con infiltrazione del plesso vescicoprostatico. Dopo pochi minuti, il dolore è diminuito significativamente. Per mantenere e aumentare ulteriormente l’effetto, abbiamo eseguito l’iniezione altre sei volte. Il paziente ha gradualmente ridotto e smesso tutti i farmaci e da allora è rimasto libero dal dolore e dal disagio. Questo è il primo rapporto di un’infiltrazione terapeutica di successo del plesso vescicoprostatico utilizzando un anestetico locale (LA) in un paziente con CPPS che è stato refrattario a diversi trattamenti per molti anni. Una possibile spiegazione può essere che i cicli di feedback positivi che mantengono il dolore e l’infiammazione neurogenica sono interrotti dall’infiltrazione di LA. Questo può portare ad una nuova organizzazione (auto-organizzazione) dei sistemi di elaborazione del dolore.

1. Introduzione

La sindrome del dolore pelvico cronico (CPPS) – chiamata anche prostatite cronica (abatterica) negli uomini – è una sindrome clinica comune caratterizzata da dolore e disturbi funzionali urogenitali. Il National Institute of Health (NIH) assegna la CPPS alla categoria III della prostatite ((I) prostatite batterica acuta, (II) prostatite batterica cronica, (III) prostatite cronica/CPPS, e (IV) prostatite infiammatoria asintomatica).

Epidemiologia. La prevalenza di CP/CPPS è del 2-10% e più alta nella quinta decade di vita.

Sintomatologia. Tipicamente, il dolore si presenta profondamente nell’addome, nel perineo, nel pene e nei testicoli. Può causare sintomi come disuria, sensazione di urina residua, urgenza permanente, pollakisuria, nicturia, ostruzione vescicale con disturbi di svuotamento, e urgenza di feci patologiche o sensazione di corpo estraneo nell’ano.

Eziologia. L’eziologia della CPPS è sconosciuta. Non c’è correlazione dei disturbi con i segni istologici di infiammazione della prostata.

Diagnosi e diagnosi differenziale. CPPS è una diagnosi di esclusione senza alcuna procedura diagnostica standardizzata a livello internazionale. Da escludere sono, tra l’altro, la prostatite batterica cronica, l’uretrite, la neoplasia urogenitale, la stenosi, i disturbi neurologici con compromissione della funzione vescicale e i fattori psicologici.

Opzioni terapeutiche. Non c’è un consenso internazionale sulla strategia terapeutica. Alla maggior parte dei pazienti vengono somministrati empiricamente antibiotici in caso di sospetto di prostatite batterica, spesso accompagnati da alfa-bloccanti. Ulteriori farmaci e misure per la riduzione dei sintomi vengono applicati, così come, in alcuni casi, la terapia fisica e l’assistenza psicologica. In termini di efficacia, nessuna di queste terapie offre un beneficio significativo rispetto al placebo, e nessuna di esse può essere raccomandata come monoterapia.

Anatomia del sistema nervoso autonomo nel bacino inferiore del maschio. L’innervazione di ureteri, vescica urinaria, vescica seminale e prostata avviene principalmente attraverso il sistema nervoso autonomo. Le sue fibre simpatiche e parasimpatiche si mescolano nel plesso ipogastrico inferiore. Le fibre che si collegano alla prostata e alla vescica urinaria formano vicino agli organi il plesso vescicale e prostatico strettamente associato (“plesso vescicoprostatico”). Inoltre, le afferenze simpatiche nocicettive corrono parallelamente agli assoni degli efferenti viscerali.

2. Case Report

Segnaliamo un uomo di 55 anni che è stato diagnosticato con CPPS da specialisti urologi dell’ospedale universitario e indirizzato a noi per il trattamento del dolore con anestetici locali (terapia neurale).

2.1. Storia e risultati

Al momento della sua prima consultazione con noi, il paziente ha riferito di dolori e altri disturbi iniziati 35 anni prima, dopo una festa in un seminterrato umido, senza più scomparire. Nella stessa notte, si sono verificate pollakisuria e disuria, e il paziente ha notato una sensazione di corpo estraneo permanentemente doloroso nelle zone della prostata e dell’ano, così come perinealmente. Inoltre, lamentava una sensazione di bruciore nell’uretra, un flusso urinario leggermente ridotto e nicturia di frequenza variabile. Oltre al dolore cronico in corso, il paziente soffriva di episodi della durata di una settimana o di un mese di aumento del dolore senza una causa scatenante riconoscibile. Nel complesso, il dolore e gli altri sintomi progredivano nel tempo.

Nel corso degli anni, sono state effettuate varie visite specialistiche urologiche e sono stati fatti diversi tentativi di trattamento con varie terapie antibiotiche empiriche e analgesiche. Inoltre, è stata applicata una terapia di stimolazione nervosa e sono stati eseguiti un’asportazione chirurgica probatoria di entrambe le vescicole seminali e un intervento di estensione dell’ano. Nessuna di queste misure ha portato a un miglioramento del dolore o di altri sintomi. Il paziente è stato quindi inviato a noi dagli urologi per un trattamento probatorio del dolore con LA.

Al primo consulto con noi il paziente era in una fase di dolore particolarmente grave. Lamentava un dolore permanente e fastidio perineale e nelle zone della prostata, dell’ano e dell’uretra, associato a pollachiuria, disuria e nicturia (più di dieci volte per notte). A causa di ciò la qualità della vita era compromessa in larga misura. Il paziente era disperato e non credeva più di poter essere aiutato.

Per nove anni ha preso un farmaco antiepilettico analgesico, Gabapentin, così come il farmaco antinfiammatorio non steroideo Diclofenac, l’oppioide Ossicodone e l’antidepressivo triciclico modificante il dolore, Amitriptilina.

Il National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) ha dato 39 punti (dolore: 18; sintomi urinari: 10; impatto sulla qualità della vita: 11). Alla palpazione rettale, il paziente sentiva dolore nella parte inferiore della pelvi, mentre la prostata era poco appariscente, come nel caso dell’ecografia recentemente eseguita, in cui erano stati rilevati 50 ml di urina residua. Il valore del PSA è stato trovato a 0,4 ng/ml.

2.2. Trattamento e decorso successivo

Il nostro trattamento consisteva nell’iniezione sovrapubica di 5 ml ciascuno di procaina 1% a destra e a sinistra con infiltrazione del plesso vescicoprostatico (in linea con la terapia neurale). In questa iniezione, il sito di puntura è direttamente dietro la linea pectinea (pecten ossis pubis), 5 cm lateralmente al centro della sinfisi. La direzione della puntura è di 45° sia medialmente che caudalmente. La punta dell’ago deve sempre rimanere extraperitoneale nel tessuto connettivo paravesano, in cui si trovano le fibre nervose vegetative. La profondità di penetrazione nel paziente descritto è stata di 7 cm, con un calibro dell’ago di 23,5 (0,6 mm).

Solo pochi minuti dopo la prima iniezione, il dolore è diminuito in modo significativo e persistente ad un livello che il paziente non sperimentava da anni (nei suoi stessi termini: miglioramento del 90% di tutti i sintomi). Nei giorni successivi, il paziente ha sperimentato un’ulteriore e duratura riduzione significativa del dolore e degli altri sintomi. Alla consultazione successiva, dopo due settimane, il NIH-CPSI ha ottenuto 11 punti (dolore: 3; sintomi urinari: 4; impatto sulla qualità della vita: 4). Per mantenere e aumentare ulteriormente l’effetto, abbiamo eseguito l’iniezione sovrapubica di procaina per un totale di altre sei volte, inizialmente una volta al mese, e poi bimestralmente. Con ogni iniezione, i dolori continuavano a diminuire, fino a liberarsi dal dolore e dal fastidio. Le ricadute si verificavano meno frequentemente, erano significativamente più basse in intensità e la durata era significativamente più breve con una media di tre giorni. Anche gli intervalli senza sintomi si allungavano. Il paziente ha ridotto il Diclofenac e l’Oxycodone di sua iniziativa e ha interrotto completamente entrambi i farmaci dopo la quinta consultazione. Dopo sette trattamenti, è stato anche in grado di smettere Gabapentin e Amitriptilina ed è rimasto privo di disagio (NIH-CPSI: 0 punti), che ha avuto anche un effetto positivo sulla sua integrità mentale e sociale.

2.3. Effetti avversi

Non sono stati osservati effetti avversi.

3. Discussione

3.1. Considerazioni fisiopatologiche

A nostra conoscenza questa è la prima descrizione di un trattamento di successo della CPPS refrattaria mediante infiltrazione del plesso vescicoprostatico con un LA.

Nell’emergenza e nel mantenimento del dolore cronico e dell’infiammazione il sistema nervoso simpatico gioca un ruolo importante. Sono coinvolti vari meccanismi che a volte si amplificano a vicenda attraverso un feedback positivo, con conseguenti cambiamenti funzionali e strutturali dei neuroni. I patomeccanismi descritti di seguito si pensa siano coinvolti anche nella CPPS.

3.1.1. Risposta riflessa a stimoli nocicettivi

Le afferenze nocicettive viscerali e somatiche convergono nel midollo spinale agli stessi neuroni multirecettivi del corno posteriore (neuroni ad ampio raggio dinamico/WDR). Da lì, il seguente circuito è divergente: (1) attraverso il corno laterale ai nuclei vegetativi con attivazione degli efferenti simpatici che innervano il sistema viscerale, cutaneo e muscolare; (2) attraverso il corno anteriore alla muscolatura scheletrica; (3) al cervello .

I processi nocicettivi innescano una risposta riflessa che è mediata prevalentemente dal sistema simpatico e avviene attraverso tratti cutiviscerali, viscerocutanei, viscero-somatico-motori e riflessi . Nelle zone di proiezione corrispondenti, questo può portare a dolore, aumento del tono muscolare e disregolazione dell’organo interno associato, così come cambiamenti nella circolazione, aumento del turgore della pelle e iperalgesia di alcune aree cutanee (sensibilizzazione periferica). Questo aumenta ulteriormente l’attività simpatica (feedback positivo).

3.1.2. Accoppiamento simpatico-afferente e germinazione simpatica

I processi descritti di seguito portano ad un’ulteriore amplificazione del feedback positivo sopra menzionato. Un fattore importante nello sviluppo di questi cicli iterativi è noto come “accoppiamento simpatico-afferente”. In condizioni patologiche, l’accoppiamento sensoriale può verificarsi tra i nervi efferenti simpatici periferici e i neuroni afferenti nocicettivi producendo una sorta di corto circuito. Le afferenze nocicettive esprimono recettori adrenergici e possono quindi diventare suscettibili alla norepinefrina, di conseguenza il sistema simpatico efferente si collega con il sistema nocicettivo afferente: ora, l’attività simpatica potenziata causa l’eccitazione delle afferenze nocicettive, generando così la percezione del dolore.

Anche il processo noto come sprouting simpatico porta a un analogo feedback positivo, in cui le fibre simpatiche formano strutture simili a cesti nei gangli della radice dorsale (DRG) delle afferenze nocicettive in condizioni infiammatorie. In termini di feedback positivo (iterazione), ulteriori stimoli minori (periferici o centrali) possono essere sufficienti in questa situazione per evocare il dolore grave .

3.1.3. Potenziamento sinaptico a lungo termine (LTP)

L’attività neuronale aumentata nel contesto dei processi nocicettivi può portare a un potenziamento sinaptico a lungo termine (LTP) a livello del midollo spinale e nei gangli simpatici nel senso di un processo di sensibilizzazione. La trasmissione sinaptica è alterata, così che una stimolazione presinaptica consistente può portare a un potenziamento della risposta postsinaptica. Questi cambiamenti neuroplastici (“memoria del dolore”) possono far sì che il dolore continui ad essere generato anche dopo che la causa del dolore è scomparsa. Infatti, il paziente ha riferito che gli aumenti di dolore si sono verificati di punto in bianco, cioè, senza trigger somatici o mentali.

3.1.4. Meccanismi inibitori

La teoria del controllo dei cancelli si occupa del controllo degli input delle afferenze nel corno posteriore. L’attività delle fibre Aβ spesse inibisce tramite interneuroni inibitori la transizione tra le afferenze nocicettive periferiche e i neuroni del corno posteriore. Le fibre Aδ e C collaterali, più sottili, contrastano invece questa inibizione presinaptica, in modo che gli stimoli nocicettivi passino senza ostacoli (“la porta si apre”). Le vie discendenti controllate dalla corteccia e dal tronco encefalico esercitano normalmente un’inibizione presinaptica sui neuroni del corno posteriore (“il cancello si chiude”).

La caratteristica comune degli stati infiammatori del dolore è la diminuzione dell’inibizione discendente. Anche le emozioni negative possono contrastare l’inibizione discendente e quindi provocare un aumento della trasmissione dei segnali nocicettivi al cervello.

3.1.5. Interazione neuroimmunologica

Oltre al dolore, l’infiammazione fa parte della CPPS. Il sistema nervoso simpatico influenza i processi immunologici. Le citochine proinfiammatorie, in certe condizioni, possono indurre l’espressione degli adrenorecettori α1A sulle cellule immunitarie, attraverso i quali la norepinefrina induce una maggiore produzione di interleuchina (IL-) 6, IL-1β, fattore di necrosi tumorale (TNF) α, e IL-8 . Questo a sua volta porta ad un maggiore accumulo di granulociti neutrofili e innesca una risposta immunitaria umorale. Oltre alla norepinefrina, gli assoni simpatici postgangliari secernono anche neuropeptidi come la sostanza P e varie prostaglandine. Le fibre nocicettive C secernono anche neuropeptidi periferici come la sostanza P, la neurochinina A e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP). Questi neuropeptidi inducono la vasodilatazione e aumentano la permeabilità vascolare con stravaso plasmatico, regolano il tono delle cellule muscolari lisce e hanno un effetto proinfiammatorio diretto (infiammazione neurogenica). A sua volta, IL-1β aumenta la sintesi della sostanza P nei gangli simpatici e stimola la sua secrezione dalle terminazioni nervose afferenti. I linfociti e i macrofagi, da parte loro, producono e secernono la sostanza P, portando a ulteriori cicli di feedback positivi di infiammazione neurogenica.

3.2. Meccanismi d’azione dell’iniezione terapeutica di anestetici locali

L’iniezione ben direzionata di anestetici locali (LA) (terapia neurale) può essere usata per interferire direttamente con i meccanismi patologici descritti a vari livelli.

L’uso ripetuto può permettere l’autoregolazione dei sistemi di elaborazione del dolore grazie all’interruzione a breve termine degli archi riflessi neuronali patologicamente intrappolati in feedback positivo. Le osservazioni cliniche suggeriscono che questo può anche risolvere l’accoppiamento strutturale simpatico-afferente. È stato dimostrato che i LA, compresa la procaina, riducono il germogliamento simpatico nei gangli spinali con aumento dell’attività spontanea e impediscono indirettamente l’induzione del potenziamento sinaptico a lungo termine inibendo la protein chinasi regolata dal segnale extracellulare. Il blocco ripetuto indotto dal LA dei neuroni afferenti nocicettivi sensibilizzati permette anche la modulazione dei cambiamenti plastici nei centri neuronali (“memoria del dolore”) .

Nel caso dei sistemi inibitori del dolore (controllo del cancello), l’obiettivo deve essere quello di chiudere il cancello. Questo può essere raggiunto con il trattamento per iniezione attraverso due meccanismi: (1) la puntura di spillo che attiva le fibre spesse e (2) il LA che inibisce le fibre sottili. Inoltre la lidocaina e la procaina a bassa concentrazione migliorano la funzione dei recettori della glicina, dei recettori inibitori predominanti nel midollo spinale, e dei recettori che mediano l’inibizione presinaptica nel midollo spinale.

I LA hanno anche proprietà antinfiammatorie e possono regolare l’infiammazione neurogena simpateticamente mediata descritta sopra. Il loro effetto si dispiega su diversi livelli della cascata infiammatoria e influenzano la sintesi e il rilascio di diversi mediatori infiammatori.

Infine, i LA sono anche antibatterici, antivirali e antifungini. Tuttavia, questo entra in vigore nella CPPS solo come eccezione, perché di solito non c’è infezione coinvolta.

3.2.1. Vantaggi della procaina

Utilizziamo la procaina per i trattamenti iniettivi perché offre alcuni vantaggi rispetto agli altri LA. Come risultato, in oltre 100 anni non sono stati riportati effetti collaterali a lungo termine. I nuovi LA a lunga durata d’azione hanno un profilo di effetti collaterali meno favorevole. Inoltre, gli effetti del trattamento iniettivo non dipendono dalla durata d’azione farmacologica del LA. Al contrario, al fine di consentire una precoce autoregolazione dell’organismo, è importante interrompere il feedback positivo nel dolore e nell’infiammazione il più brevemente possibile. Inoltre, a differenza del LA strutturato in ammide, la procaina strutturata in estere promuove la microcircolazione nel sito di iniezione non solo per l’effetto simpaticolitico, ma anche per l’azione farmacologica.

A causa della bassa capacità di diffusione della procaina, l’effetto è limitato localmente e quindi facilmente controllabile. Il 95% della procaina è degradato localmente dalla pseudocolinesterasi, in modo che il metabolismo è difficilmente gravato.

4. Conclusione

I nostri risultati e considerazioni suggeriscono che nella fisiopatologia della CPPS numerosi cicli di feedback positivo (“circuli vitiosi” mantenuti dal sistema nervoso simpatico) giocano un ruolo importante nel dolore e nei processi infiammatori neurogenici. I cicli di feedback positivi possono essere interrotti per mezzo di trattamenti iniettivi con procaina (terapia neurale), il che dà al sistema di elaborazione del dolore la possibilità di riorganizzarsi. I patomeccanismi descritti e i meccanismi d’azione del trattamento iniettivo con anestetici locali mostrano una sorprendente congruenza, così che quest’ultimo sembra essere il trattamento logico per la CPPS. Deve essere confermato da studi clinici, se l’efficacia della nuova opzione di trattamento presentata può essere generalizzata.

Abbreviazioni

CGRP:	Calcitonin gene-related peptide
CP:	Prostatite cronica
CPPS:	Sindrome del dolore pelvico cronico
DRG:	Gangli delle radici dorsali
IL:	Interleuchina
LA:	Anestetici locali
LTP:	Potenziamento a lungo termine
TNF:	Fattore di necrosi tumorale.

Consenso

Gli autori confermano che il paziente descritto nel rapporto di caso ha dato il suo consenso informato per il rapporto di caso da pubblicare.

Conflitti di interesse