Free Press

Il termine coagulopatia può indicare problemi di ipercoagulabilità o diatesi emorragiche. Questo capitolo si concentrerà su queste ultime. Vedere i capitoli sulla coagulazione intravascolare disseminata, sulla trombocitopenia indotta da eparina, sulla sindrome da anticorpi antifosfolipidi e sull’ipercoagulabilità venosa per ulteriori informazioni sugli stati ipercoagulabili.

La cascata coagulativa è una complessa interazione di fattori di coagulazione, cofattori e complessi enzimatici che insieme portano all’emostasi secondaria attraverso la generazione di un coagulo di fibrina per solidificare il tappo piastrinico iniziale formato dall’emostasi primaria. Senza il successo dell’emostasi secondaria, si verifica la rottura del coagulo e il sanguinamento.

I pazienti con disturbi dei fattori di coagulazione possono presentarsi con difficoltà a controllare il sanguinamento, soprattutto dopo una sfida come un intervento chirurgico o il parto. In alternativa, i pazienti possono essere asintomatici ma avere anomalie rilevate in laboratorio, come il tempo di protrombina (PT) o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) prolungati.

L’approccio diagnostico e la gestione variano a seconda del contesto clinico. In un paziente con test di coagulazione anormali su studi di laboratorio incidentali, il medico dovrebbe prima chiedersi se il risultato ha rilevanza clinica. Al contrario, i pazienti con un’emorragia acuta avranno bisogno di una rianimazione intravascolare immediata mentre si cerca una diagnosi rapida.

I disturbi della coagulazione possono essere congeniti o acquisiti. Nel paziente emorragico, considerare le anomalie delle piastrine e dell’endotelio vascolare oltre ai disturbi dei fattori di coagulazione.

Livelli bassi di fattori di coagulazione multipli, carenze di un singolo fattore di coagulazione, processi di consumo che esauriscono i fattori di coagulazione e inibitori dei fattori di coagulazione possono tutti portare a una formazione inadeguata di coaguli di fibrina e quindi al sanguinamento.

È utile raggruppare ampiamente le coagulopatie in processi che prolungano il PT, prolungano il PTT o prolungano entrambi.

Ricordiamo che il PT è usato per valutare la via estrinseca della cascata di coagulazione ed è influenzato dai livelli del fattore VII. Il PTT valuta la via intrinseca ed è influenzato dai fattori VIII, IX, XI e XII. I fattori II (protrombina), V e X sono comuni a entrambe le vie estrinseche e intrinseche, e i processi che interessano questi fattori porteranno generalmente a disturbi sia del PT che del PTT.

Il fegato è il principale sito di sintesi dei fattori di coagulazione, ad eccezione del fattore VIII che è prodotto anche dalle cellule endoteliali e dalle cellule del sistema reticoloendoteliale. I fattori II (protrombina), VII, IX e X sono vitamina K-dipendenti.

Il sanguinamento legato a difetti dell’emostasi secondaria (anomalie dei fattori della coagulazione) può essere distinto dai difetti dell’emostasi primaria (anomalie delle piastrine) per il tempo e il tipo di sanguinamento. Per esempio, i problemi con le piastrine spesso coinvolgono siti mucocutanei mentre i problemi con i fattori di coagulazione di solito coinvolgono tessuti profondi e diatesi sinoviali.

Data la variabilità nella percezione e nella descrizione del sanguinamento da parte del paziente, l’uso di uno strumento standardizzato di valutazione del sanguinamento può aiutare nella valutazione dei pazienti con disturbi dell’emostasi.

In un paziente con sospetta coagulopatia, informarsi su precedenti sfide emostatiche come chirurgia, parto, procedure dentistiche o trauma. Per aiutare a determinare la gravità delle emorragie passate, chiedere specificamente degli episodi che hanno richiesto l’ospedalizzazione, le trasfusioni o la rioperazione.

Una storia di sanguinamento fin dalla prima infanzia suggerisce un disordine di sanguinamento ereditario. Mentre una storia familiare positiva di problemi di sanguinamento suggerisce anche una coagulopatia ereditaria, l’assenza di una storia familiare di sanguinamento non esclude la possibilità di un disturbo di sanguinamento ereditario.

Nei pazienti con sospetta coagulopatia, è di fondamentale importanza informarsi su tutti i farmaci, compresi quelli prescritti, da banco e a base di erbe. Questo include aspirina, FANS, clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, ticlopidina, e altri farmaci che esercitano effetti antipiastrinici. Warfarin e prodotti di eparina causano difetti iatrogeni nell’emostasi secondaria.

La vitamina K è necessaria per il metabolismo dei fattori di coagulazione. Pertanto, la carenza di questa vitamina dovuta a processi dietetici o malassorbitivi può contribuire alla coagulopatia. Gli esempi includono: fibrosi cistica, colangite biliare primaria, colangite sclerosante primaria, atresia biliare, malattia celiaca, malattia infiammatoria intestinale e sindrome dell’intestino corto. I fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K sono sintetizzati nel fegato. Pertanto, la malattia epatica avanzata può anche causare sanguinamento.

Warfarin blocca l’assorbimento epatico della vitamina K, inibendo la carbossilasi vitamina K-dipendente responsabile della modifica post-trascrizione dei fattori II (protrombina), VII, IX e X. Mentre il fattore II (protrombina) e il fattore X influenzano sia il PT che il PTT, il fattore VII influenza solo il PT e ha la più breve emivita. Il prolungamento del PT è tipicamente riportato come rapporto internazionale normalizzato (INR) ed è la misura più accurata dell’effetto terapeutico del warfarin.

L’eparina potenzia l’azione dell’antitrombina III, portando ad una maggiore inattivazione della trombina e del fattore Xa. Il PTT è altamente sensibile all’eparina non frazionata e viene utilizzato per monitorare i livelli terapeutici di eparina.

Le coagulopatie vengono solitamente sospettate sulla base delle caratteristiche cliniche del sanguinamento, come descritto sopra, che richiedono la misurazione del PT e del PTT.

In caso di PT o PTT prolungato, il plasma del paziente viene combinato con plasma normale e il test viene ripetuto (chiamato studio di miscelazione) per distinguere tra la presenza di inibitori dei fattori (PT o PTT non corretti) o la carenza di fattori (PT o PTT corretti). Se gli studi di miscelazione correggono il PT o PTT prolungato, allora i livelli di attività dei singoli fattori possono essere misurati per identificare la carenza.

In pazienti con sospetta coagulopatia, il primo passo nella valutazione è la misurazione del PT e PTT.

Quando si indaga sulla causa di un PT o PTT prolungato (specialmente in un paziente senza prove di sanguinamento) si considerano gli artefatti. Troppo poco sangue nel campione o una contaminazione da eparina possono portare a un PT o PTT prolungato. I campioni di sangue emolizzati, itterici, lipemici o raccolti da pazienti con policitemia possono avere un PTT artificialmente prolungato.

Una volta escluso l’artefatto, valutare l’uso di anticoagulanti, come Coumadin, eparina o inibitori diretti della trombina. Gli studi di miscelazione differenziano tra carenze di fattori (che si correggono con gli studi di miscelazione) e inibitori (che non si correggono con gli studi di miscelazione).

Quando si sospettano carenze di fattori, l’eziologia può solitamente essere determinata controllando un numero limitato di fattori, tenendo a mente i seguenti fatti:

• I fattori II (protrombina), VII, IX e X sono vitamina K-dipendenti.

• Il fattore VII è l’unico fattore che influenza il PT senza influenzare il PTT.

• Il fegato è il principale sito di sintesi dei fattori della coagulazione, con l’eccezione del fattore VIII che è prodotto anche dalle cellule endoteliali e dalle cellule del sistema reticoloendoteliale.

Per esempio, in un paziente con PT prolungato che si corregge con uno studio di miscelazione che ha evidenza di malattia epatica ma anche fattori di rischio per carenza di vitamina K, il controllo del fattore V e VII distinguerà le due possibili eziologie. Le carenze del fattore V o del fattore VII possono portare a un PT prolungato, ma il fattore V non dipende dalla vitamina K e quindi dovrebbe essere normale nella carenza di vitamina K. In alternativa, una prova di sostituzione della vitamina K può distinguere tra queste due entità.

Analogamente, in un paziente con PT e PTT prolungati, il fattore VIII può essere utile per distinguere tra coagulazione intravascolare disseminata (CID) e malattia epatica grave. Nella CID, tutti i fattori sono consumati, quindi il fattore VIII sarà basso. Tuttavia, anche in presenza di una grave malattia epatica, i livelli del fattore VIII dovrebbero essere normali, poiché il fattore VIII è prodotto anche nell’endotelio.

Anche se le linee guida raccomandano di non effettuare test di coagulazione di routine prima dell’intervento, i pazienti che devono sottoporsi a procedure invasive sono spesso “controllati” per il rischio di sanguinamento con la conta piastrinica e il test PT/PTT. Tuttavia, questo “screening” di laboratorio non dovrebbe mai prendere il posto dell’ottenimento di una storia di sanguinamento dal paziente. Un’anamnesi emorragica approfondita è raccomandata per tutti i pazienti, anche quelli con test di “screening” normali, poiché ci sono disordini emorragici in cui il PT e il PTT sono normali, ma si verificano emorragie ritardate pericolose per la vita dopo un trauma (carenza del fattore XIII). L’evidenza suggerisce che l’anamnesi del sanguinamento è altrettanto povera nel predire il sanguinamento perioperatorio. Le misurazioni preoperatorie dell’ematocrito e dei livelli di piastrine sono raccomandate dalla Society of Thoracic Surgeons e dalla Society of Cardiovascular Anesthesiologists.

Come discusso sopra, l’approccio al paziente dipende dal contesto clinico. I pazienti che hanno un’emorragia acuta con sospetta coagulopatia hanno bisogno di un accesso endovenoso (IV) di grande diametro, di una rianimazione aggressiva e di una trasfusione di sangue mentre si pianifica l’approccio al controllo dell’emorragia, che può coinvolgere la chirurgia, la radiologia interventistica o l’endoscopia.

Quando i risultati degli studi di coagulazione di base supportano la presenza di una coagulopatia (o in caso di trasfusione massiccia), possono essere considerati i seguenti prodotti:

• Plasma fresco congelato (FFP): Iniziare con una dose di 10-15 mL/kg, che è tipicamente 3-5 unità per un adulto medio. Ricordiamo che ogni unità è 250 mL, quindi il sovraccarico di volume può diventare un problema quando sono necessarie più unità. Il FFP contiene tutti i fattori presenti nel plasma e non dovrebbe essere usato quando sono note carenze di fattori specifici (cioè, se è nota una carenza di fattore VIII, usare il fattore VIII concentrato) a meno che non sia richiesto in modo urgente. Le complicazioni includono l’infezione, la reazione trasfusionale emolitica, il danno polmonare acuto legato alla trasfusione (TRALI) e il sovraccarico di volume.

• Crioprecipitato: Il crioprecipitato è ricco di fibrinogeno, fattore VIII e fattore von Willebrand. Un’unità di crioprecipitato contiene la quantità di fibrinogeno presente in un’unità intera di sangue (circa 200 a 400 mg) e tipicamente aumenterà il fibrinogeno plasmatico di 7 a 10mg/dL (il livello di fibrinogeno obiettivo per l’emostasi normale è 75 a 100 mg/dL). Ogni unità di crioprecipitato è di circa 15 mL.

• Vitamina K: Utilizzare in sospetta carenza di vitamina K nutrizionale o in caso di uso di warfarin che deve essere invertito. In pazienti stabili senza emorragia acuta, la somministrazione orale non è raccomandata al di sotto di un livello INR di 10. Nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K con INRs >10, la vitamina K orale è preferita a causa dei potenziali rischi di ipersensibilità e reazioni anafilattoidi. Nell’emorragia acuta maggiore con qualsiasi aumento dell’INR, le linee guida ACCP 2012 raccomandano la somministrazione di concentrato di complesso protrombinico a quattro fattori (PCC) e vitamina K 5-10 mg per via endovenosa (Guyatt, 2012). L’unico PCC a quattro fattori disponibile negli Stati Uniti è Kcentra. Pertanto, in genere viene somministrato FFP. Dieci milligrammi IV dovrebbero migliorare l’INR in 4-6 ore.

La presenza di PT e PTT prolungati con trombocitopenia deve sollevare il sospetto di CID, che deve essere rapidamente riconosciuto e la causa sottostante (cioè sepsi, neoplasia) identificata e trattata. Spesso è necessario un trattamento di supporto con piastrine, crioprecipitato (per il fibrinogeno) e plasma fresco congelato (per i fattori di coagulazione).

A causa del volume associato a unità multiple di FFP, il sovraccarico di volume è un effetto collaterale noto del trattamento con FFP. Questo può essere gestito con la somministrazione concomitante di diuretici nel paziente con una funzione renale adeguata.

Anche se nessuno studio prospettico randomizzato ha affrontato definitivamente l’efficacia della trasfusione di FFP per il prolungamento da lieve a moderato del PT, gli studi retrospettivi sulla trasfusione di FFP in questa situazione non hanno mostrato benefici in termini di normalizzazione dell’INR o di diminuzione della perdita di sangue stimata. Per esempio, in uno studio retrospettivo di pazienti con INR tra 1,1 e 1,85, la trasfusione di FFP ha normalizzato l’INR solo nello 0,8% dei pazienti.

Considerando i benefici poco chiari e le note reazioni avverse associate alla trasfusione di FFP (TRALI, sovraccarico di volume), la terapia con plasma dovrebbe essere attentamente esaminata nei pazienti con INR minimamente elevato.