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L’ansia del paziente odontoiatrico può ostacolare, ritardare o impedire il trattamento. Un paziente ansioso può essere difficile da trattare e può non rispondere bene al trattamento come un paziente tranquillo e rilassato. Può essere necessario somministrare farmaci sedativi ad alcuni pazienti odontoiatrici per consentire il trattamento.1,2 Il dentista ha a disposizione molti farmaci che forniscono la sedazione durante il trattamento odontoiatrico. Idealmente, il paziente che richiede la sedazione per una procedura dentale breve (da 30 a 90 minuti) dovrebbe essere trattato con un farmaco che fornisce la sedazione per questo periodo e perde il suo effetto subito dopo. Due farmaci che possono soddisfare questo requisito sono il triazolam (Halcion, Pfizer) e lo zaleplon (Sonata, Wyeth Laboratories). In questo articolo triazolam e zaleplon sono confrontati con un’enfasi sulla loro utilità come sedativi durante il trattamento dentale (Tabella 1).

TRIAZOLAM

Triazolam è una benzodiazepina sedativa/ipnotica a breve durata d’azione, solitamente attiva per meno di 6 ore.3 Fa parte della stessa classe di farmaci

come il diazepam, il midazolam e il lorazepam. Il triazolam è usato per la sedazione cosciente in ambito odontoiatrico, per il trattamento a breve termine dell’insonnia e per individui che soffrono di jet lag. Si tratta di un medicinale della Tabella IV del Controlled Substances Act con un rischio di dipendenza da basso a moderato. La dose sedativa usuale è di 0,125 mg o 0,25 mg per os (somministrata per via orale). Questo farmaco non è disponibile in forma endovenosa o intramuscolare.

Triazolam deprime tutti i livelli della neuroassi inibendo i recettori dei neurotrasmettitori direttamente attivati dall’aminoacido gamma-aminobutirrico (GABA).4 Non viene dosato di routine secondo i calcoli del peso corporeo; invece, il triazolam viene dato empiricamente come dose da 0,125 o 0,25 mg. La dose media efficace è di 0,25 mg; tuttavia, 0,125 mg è raccomandato per gli anziani, i pazienti con storie mediche complesse e gli individui di piccola taglia. Per minimizzare il rischio di reazioni avverse, la dose totale di triazolam non deve superare 0,5 mg in ogni singola somministrazione.

Gli enzimi epatici intestinali e microsomiali metabolizzano il triazolam. La famiglia degli enzimi del citocromo P450 è il principale catalizzatore della biotrasformazione della droga. Ci sono 12 sottogruppi, il più predominante dei quali è CYP3A. Il triazolam è metabolizzato inizialmente tramite catalisi di idrossilazione dal CYP3A ed è altamente dipendente da questo enzima per la clearance. Il composto genitore viene convertito in alfa-idrossitriazolam, un metabolita attivo che viene rapidamente coniugato con acido glucuronico, impedendo qualsiasi effetto clinico residuo apprezzabile. I metaboliti glucuronidi coniugati inattivi sono escreti nelle urine, e anche una piccola quantità di farmaco non metabolizzato viene escreta.4,5 Una grave disfunzione epatica comporta un ridotto metabolismo del triazolam, aumentando potenzialmente la sua concentrazione plasmatica. L’emivita di eliminazione plasmatica è da 1,5 a 5,5 ore e i picchi (da 1 a 6 ng/mL) entro 2 ore dalla somministrazione orale.4,5

Farmaci e sostanze chimiche che influenzano l’enzima CYP3A possono alterare gli effetti clinici del triazolam. Gli antibiotici macrolidi come eritromicina e claritromicina, e cimetidina (un farmaco per il trattamento delle ulcere duodenali e gastriche) possono causare un aumento dei livelli plasmatici e quindi un aumento degli effetti clinici del triazolam. Nelfinavir e ritonavir, inibitori della proteasi virale usati nel trattamento del virus dell’immunodeficienza umana, compromettono la clearance del triazolam e aumentano i suoi effetti clinici, inclusa la depressione respiratoria.6-8 Gli agenti antimicotici come ketoconazolo e itraconazolo prolungano la durata di molte benzodiazepine, incluso il triazolam. Il calcioantagonista mibefradil è un potente inibitore del CYP3A4, che causa un aumento dei livelli plasmatici di triazolam. Altri calcioantagonisti hanno effetti variabili sul metabolismo del triazolam.9,10 Al contrario, i contraccettivi orali, gli inibitori della pompa protonica e la ranitidina possono causare un aumento dell’effetto del triazolam, anche se questo effetto potrebbe non essere legato all’inibizione del CYP3A.11 L’antibiotico antitubercolare rifampicina e gli anticonvulsivanti carbamazepina e fenitoina aumentano il metabolismo delle benzodiazepine per induzione enzimatica, riducendo così i loro effetti.5

L’uso del triazolam può influenzare lo sviluppo fetale, specialmente nel primo trimestre. Il farmaco passa attraverso la barriera placentare ed è stato implicato nello sviluppo di malformazioni congenite. È controindicato in gravidanza ed è classificato come un farmaco di categoria x dove gli studi hanno dimostrato anomalie fetali o c’è evidenza di rischio fetale che supera qualsiasi beneficio.12,13 Non è raccomandato per l’uso da parte delle madri che allattano a causa del suo accumulo nel latte materno.13

Alcuni frutti tropicali e succhi (es. pompelmi, mandarini, lime) hanno dimostrato di influenzare il metabolismo dei farmaci. Molte benzodiazepine mostrano un aumento dei livelli plasmatici dopo l’ingestione di frutta come pompelmi, limette o star fruit.14,15 L’inibizione può interessare l’attività enzimatica enterica ma non quella epatica del CYP3A e può non riprendersi per 2 o 3 giorni.16 Il succo di pompelmo può causare un aumento del 25% della concentrazione plasmatica del triazolam.13 Alcune erbe con un effetto sedativo, come la kava, la camomilla, la valeriana e la melatonina, possono aumentare l’effetto sedativo del triazolam. Poiché ci sono stati pochi studi di interazione tra farmaci a base di erbe, si raccomanda cautela quando si somministrano sedativi a base di erbe in concomitanza con il triazolam.17

Inoltre, l’eritromicina produce un aumento del 46% della concentrazione plasmatica del triazolam.13

Alle dosi usate per la sedazione, le benzodiazepine non influenzano generalmente la respirazione in pazienti sani. Infatti, uno studio di Skatrud ha trovato che da 2 a 4 mg di triazolam non deprimono la dinamica cardiaca o respiratoria.6 In dosi molto elevate, tuttavia, questo farmaco può causare una riduzione della spinta ipossica, portando ad acidosi respiratoria. Nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica, il triazolam può indurre ipossia o narcosi da anidride carbonica. L’apnea notturna è una controindicazione per la sedazione con triazolam; può aumentare la gravità degli episodi apneici, causando ipossia, ipertensione polmonare e aumento del carico cardiaco ventricolare.4

Triazolam causa amnesia anterograda. Il paziente sedato può non avere alcun ricordo o solo un ricordo limitato della procedura dentale. Per alcuni pazienti odontoiatrici, uno scarso ricordo del trattamento odontoiatrico è desiderabile, mentre altri lo considerano preoccupante. Un paziente che sente una perdita di controllo può avere un aumento della paura e dell’ansia.18 Inoltre, l’uso del triazolam nei bambini non è approvato dalla FDA ma è stato studiato in questa coorte.19-21

Gli effetti sedativi additivi di etanolo e triazolam possono causare grave sovradosaggio, depressione del SNC e morte.22 I pazienti devono essere consigliati di evitare l’alcol durante l’uso di triazolam. La disfunzione cognitiva può verificarsi con il triazolam senza sedazione e può persistere fino a 6 ore.23,24 La guida di un’auto e altre attività di questo tipo devono essere rimandate al giorno successivo alla sedazione.

Le manifestazioni di overdose di triazolam sono sonnolenza, confusione, alterazione della coordinazione, difficoltà di parola, convulsioni e coma.25 Un’overdose di triazolam viene trattata con flumazenil (Romazicon, Roche Laboratories). Il triazolam è antagonizzato da questo farmaco, che è un congenere delle benzodiazepine che agisce bloccando selettivamente i siti di legame delle benzodiazepine nel sistema nervoso centrale e quindi migliorando gli effetti. Sebbene il flumazenil sia approvato per la somministrazione endovenosa, sono state studiate altre vie come quella sublinguale, sottomucosa e intranasale.26-28 Altre fasi del trattamento di un’overdose includono: monitoraggio dei segni vitali, lavanda gastrica, mantenimento delle vie aeree e somministrazione di liquidi per via endovenosa. Se si usa il flumazenil, deve essere somministrato in modo incrementale per via endovenosa in dosi da 0,2 mg nell’arco di 2 o 3 minuti fino alla cessazione dei segni di overdose. Se il paziente non risponde con una dose cumulativa da 1 a 5 mg, allora l’overdose non è il risultato di una benzodiazepina. Il flumazenil non è efficace quando l’overdose è dovuta a barbiturici, antidepressivi triciclici o etanolo.

La somministrazione sublinguale di triazolam può essere vantaggiosa per il dentista. Questa via di somministrazione evita il metabolismo di primo passaggio e può produrre un maggiore effetto ansiolitico senza un aumento degli effetti collaterali.29 Per risultati più efficaci e immediati i pazienti possono essere istruiti ad assumere 0,25 mg per via sublinguale al momento di coricarsi la sera prima della procedura dentistica e di nuovo 1 o 2 ore prima dell’appuntamento. Il paziente deve essere guidato da e per lo studio e deve essere ammonito a non guidare un’auto o a non usare attrezzature il giorno della somministrazione. Il paziente deve essere interrogato dal dentista sui sintomi di debolezza, mal di testa, visione offuscata, vertigini, nausea, vomito, dolore epigastrico, diarrea, dolore alle articolazioni, dolore al petto o incontinenza. Questi possono essere i sintomi di un imminente sovradosaggio o sensibilità.

ZALEPLON

Zaleplon è un sedativo della classe delle pirazolopirimidine, e la sua struttura chimica non è collegata alle benzodiazepine, barbiturici, o altri ipnotici.30 È stato approvato per la vendita negli Stati Uniti nell’agosto del 1999. Zaleplon è fornito in capsule da 5 e 10 mg. La dose usuale per la sedazione cosciente per via orale è di 10 mg, ma la dose inferiore di 5 mg può essere usata in persone di basso peso corporeo, anziani o pazienti con insufficienza epatica o renale. Dosaggi superiori a 20 mg non sono raccomandati.

Simile alle benzodiazepine, lo zaleplon agisce sul recettore dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA). In particolare, è dimostrato che si lega preferenzialmente ai recettori omega-1 sulla subunità alfa del complesso del recettore GABA A nel cervello. Si ritiene che questo dia allo zaleplon le sue proprietà sedative. È chimicamente e farmacologicamente legato allo zolpidem (Ambien) e allo zopiclone (Imo-vane).31

Zaleplon è lipofilo ed è rapidamente assorbito, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte circa 1 ora dopo la somministrazione orale. Il farmaco subisce un esteso metabolismo di primo passaggio con una biodisponibilità orale di circa il 30% della dose somministrata. Zaleplon viene metabolizzato dal fegato con meno dell’1% escreto invariato nelle urine. È distribuito uniformemente in tutto il volume sanguigno con distribuzione sostanziale nel tessuto extravascolare. Zaleplon è principalmente cambiato in 5-oxo-zaleplon da aldeide ossidasi con una più piccola percentuale metabolizzata dal citocromo P450 (CYP) 3A4 in desetilzaleplon e 5-oxo-desetilzaleplon. Queste entità ossidate vengono trasformate in glucu-ronidi ed escrete attraverso le urine.32 Nessuno di questi metaboliti è farmacologicamente attivo.

L’emivita di eliminazione plasmatica dello zaleplon è un’ora. Circa il 70% dello zaleplon metabolizzato si trova nelle urine e il 17% nelle feci. Lo zaleplon è un sedativo dentale preferito a causa della sua rapida eliminazione e della bassa incidenza di effetti collaterali residui dopo una singola dose. Nonostante la biodisponibilità orale relativamente bassa e il significativo metabolismo presistemico, una dose di 10 mg è efficace a causa dell’alta potenza dello zaleplon.33

Zaleplon è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a questo farmaco. Deve essere usato con cautela in pazienti con depressione. Gli effetti possono essere aumentati con etanolo o altri depressori del sistema nervoso centrale come imiprimina e tioridazina. A causa dell’alta lipofilia, un pasto ad alto contenuto di grassi assunto con o appena prima della somministrazione orale di zaleplon prolunga l’assorbimento e, rispetto all’assunzione a digiuno, può causare una riduzione del 35% della concentrazione plasmatica e una conseguente riduzione del suo effetto.

La dose di zaleplon deve essere ridotta a 5 mg in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. I pazienti con grave compromissione epatica non devono essere trattati con zaleplon. La clearance somministrata per via orale è stata ridotta dal 70% all’87% nei pazienti cirrotici, portando ad un marcato aumento della disponibilità del farmaco.30 Lo zaleplon non è stato ben studiato nei pazienti con insufficienza renale. Anche se solo l’1% di zaleplon viene escreto immutato nelle urine, non dovrebbe essere somministrato a pazienti con grave malattia renale.

Zaleplon è classificato come un farmaco della Tabella IV e comporta il fattore di rischio C nell’uso in gravidanza. Il farmaco non deve essere usato in donne incinte senza considerare il rischio potenziale per il feto. Il suo uso nei bambini è controindicato perché la sicurezza non è stata stabilita.

Inibitori degli enzimi aldeide ossidasi e CYP3A4 possono prolungare gli effetti di zaleplon. Farmaci che aumentano CYP3A4, come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e rifampicina, possono ridurre il suo effetto o renderlo inefficace. La co-somministrazione con eritromicina o ketoconazolo, farmaci che inibiscono il CYP3A4, può produrre un aumento del 34% delle concentrazioni plasmatiche di zaleplon.30 La cimetidina inibisce il CYP3A4 e l’aldeide ossidasi, e può produrre un aumento dell’85% della concentrazione plasmatica di zaleplon.

Il rischio di incidenti stradali aumenta quando vengono usati sedativi con emivite più lunghe.34 Quattro ore dopo la somministrazione di zaleplon, la capacità di un individuo di guidare un’automobile non è influenzata.35 Tuttavia, il farmaco può ancora avere un effetto negativo sulla memoria del paziente.36 Lo zaleplon è prescritto per il trattamento a breve termine dell’insonnia. Come per tutti gli ipnotici, dovrebbe essere limitato a 7-10 giorni di utilizzo.37-40

PROTOCOLLI

Tabella 2. Protocollo suggerito per l’uso di Triazolam o Zaleplon per la premedicazione di pazienti dentali ansiosi o timorosi.

(1) Il paziente deve essere valutato per l’appropriatezza della sedazione orale. Questo include una storia medica completa, la ricerca di tutte le potenziali interazioni farmacologiche, la consultazione con il medico del paziente, se applicabile, e il consenso informato. La portata del trattamento dentale deve essere determinata.
(2) Un accompagnatore adulto responsabile è identificato per il viaggio da e verso lo studio dentistico il giorno della sedazione.
(3) Il paziente prende la dose prescritta di triazolam o zaleplon da 30 a 60 minuti prima dell’inizio del trattamento dentale. I pazienti sono istruiti a non mangiare o bere (ad eccezione dell’acqua) per 6 ore prima della sedazione.
(4) Dopo l’assunzione del farmaco, mentre il paziente è in ufficio, viene monitorato sia visivamente che con un pulsossimetro. I pazienti che hanno ricevuto farmaci per via orale non sono mai lasciati soli.
(5) Dopo che il trattamento è stato completato, ai pazienti vengono date 6 once di bevanda ricca di carboidrati per iniziare il processo di recupero.
(6) Tutte le istruzioni post-operatorie sono date sia al paziente che all’accompagnatore.
(7) Dopo che i criteri di dimissione sono soddisfatti, il paziente viene lasciato alle cure del suo accompagnatore per il viaggio verso casa. Una volta a casa, l’accompagnatore viene istruito a chiamare lo studio dentistico per confermare l’arrivo.
(8) Il paziente è programmato per una visita di controllo entro 7 giorni.

Sia il triazolam che lo zaleplon sono adatti all’uso come premedicazione di pazienti ansiosi o timorosi. In entrambi i casi, il protocollo raccomandato per l’uso è lo stesso. La differenza tra il triazolam e lo zaleplon è nella quantità di tempo di trattamento previsto2 ore e 1 ora, rispettivamente. Il protocollo per la sedazione orale con entrambi i farmaci è descritto nella tabella 2. L’analgesia con protossido d’azoto/ossigeno può essere usata in combinazione con entrambi i farmaci.

Preoperatoriamente, tutti i potenziali pazienti con sedazione orale devono essere sottoposti a una valutazione approfondita della loro storia medica e dello stato di salute. Questa valutazione include la valutazione delle potenziali interazioni farmacologiche, un consulto con il medico del paziente e il consenso informato per tutte le procedure pianificate. Poiché tutti i pazienti, indipendentemente dal farmaco usato, devono essere portati in macchina da e per l’ufficio per la visita di sedazione, deve essere identificato un accompagnatore adulto responsabile per il viaggio. Dopo l’intervento, tutti i pazienti devono soddisfare i criteri di dimissione prima di essere dimessi dallo studio dentistico. I criteri per la dimissione possono includere fattori come l’orientamento del paziente al tempo/luogo/posizione, lo stato di allerta, la capacità di deambulare e l’adeguatezza delle risposte verbali.41

QUESTIONI GIURIDICHE

CONCLUSIONE

Sia il triazolam che lo zaleplon sono sedativi a breve durata d’azione che sono sicuri da usare alle dosi raccomandate descritte. Lo zaleplon è un farmaco più recente (1999) e non è stato studiato così bene come il triazolam. Un riassunto delle caratteristiche di ogni farmaco è presentato nella tabella 1. I rischi di effetti avversi sono bassi con l’uso raccomandato. Nessuno dei due farmaci ha metaboliti attivi clinicamente significativi. Gli effetti di triazolam e zaleplon possono essere modificati con l’uso concomitante di altri farmaci, cibi o erbe. L’uso pratico di un farmaco rispetto all’altro può essere basato sulla durata della procedura o dell’appuntamento. Il triazolam può essere più adatto per appuntamenti che durano fino a 2 ore, mentre lo zaleplon può essere più adatto per l’uso in appuntamenti brevi che durano fino a 1 ora.

Una modifica del protocollo elencato nella tabella 2 è di dosare il paziente al momento di coricarsi la sera prima dell’appuntamento, seguito da un’altra dose 1 ora prima dell’appuntamento previsto. Il paziente viene sempre accompagnato all’appuntamento.

Non essendoci studi di cinetica che esaminino l’uso incrementale multiplo (titolazione) di questi farmaci, si deve osservare cautela se sono richieste dosi intraoperatorie aggiuntive.

I dentisti devono rivedere i requisiti raccomandati dall’ADA per l’insegnamento della sedazione cosciente orale, nonché i requisiti del proprio consiglio odontoiatrico statale.

1. Dionne R. Sedazione orale. Compend Contin Educ Dent. 1998;19:868-870.

2. Dionne RA, Kaneko Y. Superare il dolore e l’ansia in odontoiatria. In: Dionne RA, Phero JC, Becker DE, eds. Management of Pain and Anxiety in the Dental Office. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3-5.

3. Flanagan DF. Sedazione orale con triazolam in implantologia. J Oral Implantol. 2004; 30(2):93-97.

4. Hobbs WR, Rall TW, Verdoon TA. Ipnotici e sedativi; etanolo. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9° ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:362-373.

5. Nissen D, ed. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3171-3174.

6.Skatrud JB, Begle RL, Busch MA. Effetti ventilatori del triazolam singolo ad alta dose in soggetti umani svegli. Clin Pharmacol Ther. 1998;44:684-689.

7. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Differenziale compromissione della clearance di triazolam e zolpidem da parte di ritonavir. J Aquir Immune Defic Syndr. 2000;24:129-136.

8. Bardsley-Elliot A, Plosker GL. Nelfinavir: un aggiornamento sul suo uso nell’infezione da HIV. Farmaci. 2000;59:581-620.

9. Yuan R, Flockhart DA, Balian JD. Conseguenze farmacocinetiche e farmacodinamiche delle interazioni farmacologiche basate sul metabolismo con alprazolam, midazolam e triazolam. J Clin Pharmacol. 1999;39:1109-1125.

10. Backman JT, Wang JS, Wen X, et al. Mibefradil ma non isradipina eleva sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del substrato CYP3A4 triazolam. Clin Pharmacol Ther. 1999;66:401-407.

11. Takahashi H, Yoshimoto M, Higuchi H, et al. Effetti diversi dei bloccanti dei canali del calcio L-type e T-type sulla potenza ipnotica di triazolam e zolpidem nei ratti. Eur Neuropsychopharmacol. 1999;9:317-321.

12. Arky R, ed. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Press; 2002:2490-2493.

13. Marchio Halcion di triazolam compresse foglietto illustrativo. Kalamazoo, Michigan: Pharmacia & Upjohn Company; gennaio 2003. Disponibile presso: http://www.pfizer.com/download/uspi_halcion.pdf. Accessed March 17, 2005.

14. Bailey DG, Dresser GK. Interazioni tra succo di pompelmo e farmaci cardiovascolari. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4:281-297.

15. Bailey DG, Dresser GK, Bend JR. Bergamottina, succo di lime e vino rosso come inibitori dell’attività del citocromo P450 3A4: confronto con il succo di pompelmo. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:529-537.

16. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Cin Pharmacol Ther. 2003;74:121-129.

17. Dresser GK, Bailey DG. Una panoramica concettuale e pratica di base delle interazioni con farmaci altamente prescritti. Can J Clin Pharmacol. 2002;9:191-198.

18. Pawlicki RE. Tecniche psicologiche/comportamentali nella gestione del dolore e dell’ansia nel paziente dentale. Anesth Prog. 1991;38:120-127.

19. Raadal M, Coldwell SE, Kaakko T, et al. Uno studio clinico randomizzato di triazolam in bambini dai 3 ai 5 anni. J Dent Res. 1999;78:1197-1203.

20. Tweedy CM, Milgrom P, Kharasch ED, et al. Farmacocinetica ed effetti clinici del triazolam sublinguale in pazienti dentistici pediatrici. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:268-272.

21. Karl HW, Milgrom P, Domoto P, et al. Farmacocinetica del triazolam orale nei bambini. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:169-172.

22. Holdstock L, de Wit H. Differenze individuali nelle risposte soggettive a etanolo e triazolam. Behav Pharmacol. 1999;10:283-295.

23. Hayakawa T, Uchiyama M, Urata J. Effetti di una piccola dose di triazolam su P300. Psichiatria Clin Neurosci. 1999;53:185-187.

24. Matear DW, Clarke D. Considerazioni sull’uso della sedazione orale nel paziente geriatrico istituzionalizzato durante l’intervento dentale: una revisione della letteratura. Spec Care Dentist. 1999;19:56-63.

25. Wynn RL, Bergman SA. Effetti avversi segnalati e interazioni farmacologiche del triazolam (Halcion). Gen Dent. 2004;52:378-381.

26. Scheepers LD, Montgomery CJ, Kinahan AM, et al. Concentrazioni plasmatiche di flumazenil dopo la somministrazione intranasale nei bambini. Can J Anaesth. 2000;47:120-124.

27. Heniff MS, Moore GP, Trout A, et al. Confronto delle vie di somministrazione del flumazenil per invertire la depressione respiratoria indotta dal midazolam in un modello canino. Acad Emerg Med. 1997;4:1115-1118.

28. Oliver FM, Sweatman TW, Unkel JH, et al. Farmacocinetica comparativa del flumazenil sottomucoso vs. endovenoso (Romazicon) in un modello animale. Pediatr Dent. 2000;22:489-493.

29. Berthold CW, Dionne RA, Corey SE. Confronto tra triazolam somministrato per via sublinguale e orale per la premedicazione prima della chirurgia orale. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;84:119-124.

30. Nissen D, ed. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3290-3295.

31. Wang JS, DeVane CL. Farmacodinamica e interazioni farmacologiche degli ipnotici sedativi. Psychopharmacol Bull. 2003;37(Winter):10-29.

32. Horstkotter C, Schepmann D, Blaschke G. Separazione e identificazione dei metaboliti dello zaleplon nelle urine umane usando l’elettroforesi capillare con rilevazione di fluorescenza indotta dal laser e cromatografia liquida-spettrometria di massa. J Chromatogr A. 2003;1014:71-81.

33. Drover DR. Farmacocinetica comparativa e farmacodinamica di ipnosedativi a breve durata d’azione: zaleplon, zolpidem e zopiclone. Clin Pharmacokinet. 2004;43:227-238.

34. Vermeeren A. Effetti residui degli ipnotici: epidemiologia e implicazioni cliniche. Farmaci del SNC. 2004;18:297-328.

35. Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER. Effetti residui dei farmaci per il sonno sulla capacità di guida. Sleep Med Rev. 2004;8:309-325.

36. Whitmore JN, Fischer JR, Barton EC, Storm WF. Prestazioni dopo un risveglio improvviso dal pisolino diurno indotto da zaleplon. Aviat Space Environ Med. 2004;75:29-36.

37. Beaumont M, Batejat D, Coste O, et al. Effetti di zolpidem e zaleplon sul sonno, modelli respiratori e prestazioni ad una quota simulata di 4.000 m. Neuropsychobiology. 2004;49:154-162.

38. Ancoli-Israel S, Walsh JK, Mangano RM, Fujimori M. Zaleplon, un nuovo ipnotico nonbenzodiazepinico, tratta efficacemente l’insonnia nei pazienti anziani senza causare effetti di rimbalzo. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 1999;1:114-120.

39. Wiegand MH. Internista (Berl). 2003;44:1187-1192. (In tedesco.)

40. Sabbatini M, Crispo A, Pisani A, et al. Zaleplon migliora la qualità del sonno nei pazienti in emodialisi di mantenimento. Nephron Clin Pract. 2003:94:c99-103.

41. Feck AS, Goodchild JH. Riabilitazione di un paziente odontoiatrico timoroso con la sedazione orale: utilizzando la tecnica di somministrazione orale incrementale. Gen Dent. 2005;53:22-26

42. Posizioni ADA &dichiarazioni. L’uso della sedazione cosciente, della sedazione profonda e dell’anestesia generale in odontoiatria. Adottato dalla Camera dei Delegati dell’American Dental Association, ottobre 1999. Disponibile presso: http://www.ada.org/prof/resources/positions/statements/useof.asp. Accessed March 8, 2005.

43. ADA Positions & Statements. Linee guida per l’insegnamento del controllo completo dell’ansia e del dolore in odontoiatria. Adottate dall’American Dental Associat

.