Úvod

Karcinom plic je celosvětově nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění u mužů i žen.1 Pacienti s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutací receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) léčení inhibitory tyrozinkinázy (TKI), jako jsou gefitinib, erlotinib a afatinib, vykazují ve srovnání se standardní chemoterapií v první linii léčby lepší přežití bez progrese (PFS).2-5 Bohužel se u pacientů vyvíjí rezistence různými cestami, včetně získaných mutací EGFR, jako je T790M.6 Za účelem boje proti této rezistenci byly vyvinuty TKI EGFR druhé a třetí generace. S cílem zabránit vzniku rezistence nebo ji oddálit byly zkoumány různé strategie, například kombinace vysokodávkovaných pulzů s kontinuální léčbou nízkými dávkami EGFR TKI nebo společné cílení na obtokové signální dráhy, jako je tomu v případě kombinované inhibice EGFR i MET.7 Vývoj TKI třetí generace zlepšil výsledky pacientů, nicméně k léčebné rezistenci stále dochází. S rozšiřujícími se možnostmi léčby je třeba při výběru léčby první linie zohlednit dostupné údaje.

Současné možnosti léčby první linie

EGFR TKI byly zavedeny jako léčba první linie u pacientů s metastazujícím mutovaným EGFR v plicích. Rozlišení těchto léčebných možností vyžaduje zhodnocení provedených studií.
Vedoucím v této oblasti byla studie IPASS, randomizovaná studie fáze 3, která srovnávala gefitinib s karboplatinou a paklitaxelem u 1217 dříve neléčených nikdy nebo lehce bývalých kuřáků s
pokročilým NSCLC, u nichž však nebyla vyžadována mutace EGFR. Hlavním cílovým ukazatelem byl PFS a po 12 měsících byl PFS 24,9 % u gefitinibu a 6,7 % u karboplatiny/paklitaxelu. V podskupině pacientů s mutací EGFR byl PFS významně delší u těch, kteří dostávali gefitinib.2 Důležité je, že u pacientů bez mutace EGFR došlo ke zlepšení PFS při chemoterapii, což zdůrazňuje význam molekulárního testování na aktivační mutace EGFR.
Randomizovaná studie fáze 3 srovnávala gefitinib versus karboplatinu/paklitaxel u dříve neléčených pacientů s metastatickým NSCLC s mutací EGFR.8 Analýza prvních 200 pacientů ukázala, že PFS byl významně delší u pacientů ve skupině s gefitinibem, což vedlo k předčasnému ukončení. Skupina s gefitinibem měla medián PFS 10,8 oproti 5,4 měsíce ve skupině s chemoterapií a vyšší míru odpovědi 73,7 % oproti 30,7 %.
Třetí studie srovnávající gefitinib a cisplatinu plus docetaxel měla podobné výsledky.9 Tato randomizovaná studie fáze 3 zahrnovala 177 dříve neléčených pacientů s diagnózou NSCLC ve stadiu IIIB/IV nebo pooperační recidivou s mutací EGFR a hodnotila PFS jako primární koncový ukazatel. Skupina s gefitinibem měla významně delší medián PFS ve srovnání se skupinou cisplatina plus docetaxel (9,2 vs. 6,3 měsíce).
Randomizovaná studie fáze 3 srovnávala erlotinib s karbo- platinou/gemcitabinem u 165 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB/IV a mutacemi EGFR.5 Do analýzy PFS bylo zahrnuto 82 pacientů ve skupině s erlotinibem a 72 ve skupině s chemoterapií. Medián PFS byl významně delší u pacientů léčených erlotinibem než u pacientů léčených chemoterapií (13,1 versus 4,6 měsíce).

Studie EURTAC srovnávala v randomizované studii fáze 3 erlotinib versus chemoterapii na bázi platiny v první linii léčby pacientů s pokročilým NSCLC s mutacemi EGFR.10 V této studii dostávalo 86 pacientů erlotinib a 87 standardní chemoterapii. Předem plánovaná průběžná analýza ukázala, že studie splnila svůj primární koncový bod, a zařazení do studie bylo ukončeno. Medián PFS ve skupině s erlotinibem byl 9,7 měsíce ve srovnání s 5,2 měsíce ve skupině s chemoterapií.
Studie LUX-Lung 3 byla randomizovaná studie fáze 3, která srovnávala afatinib s pemetrexedem/cisplatinou u dříve
neléčených pacientů s EGFR pozitivním NSCLC ve stadiu IIIB/IV.3 Do studie bylo zařazeno 345 pacientů, kteří byli náhodně rozděleni v poměru 2:1 a stratifikováni podle mutace EGFR (delece exonu 19, L858R nebo jiné). Medián PFS byl 11,1 měsíce ve skupině s afatinibem a 6,9 měsíce ve skupině s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s delecí exonu 19 a delecí L858R byl 13,6 měsíce pro afatinib a 6,9 měsíce pro chemoterapii. Studie LUX-Lung 6 randomizovala 364 pacientů s dosud neléčeným NSCLC s pozitivní mutací EGFR ve stadiu IIIB/IV k léčbě afatinibem (242 pacientů) nebo gemcitabinem s cisplatinou (122 pacientů) v poměru 2:1 a stratifikovala pacienty podle mutace EGFR (delece exonu 19, L858R nebo jiné).4 Medián PFS ve skupině s afatinibem byl 11,0 měsíce a 5 měsíců pro léčbu.6 měsíců ve skupině s gemcit- abinem a cisplatinou.
Souhrnná analýza LUX-Lung 33 a LUX-Lung 64 zahrnovala 631 ze 709 randomizovaných pacientů a hodnotila celkové přežití (OS) u pacientů s mutací exonu 19 (n = 355) a exonu 21 (n = 276).11 OS bylo významně delší u del19 pozitivních nádorů ve skupině s afatinibem než ve skupině s chemoterapií (31,7 versus 20,7 měsíce). U pacientů s EGFR L858R pozitivními nádory nebyly zjištěny žádné významné rozdíly podle léčebné skupiny. Tato studie ukázala, že u pacientů s mutací del19 EGFR ve skupině s afatinibem došlo ke zlepšení OS.11
Studie LUX-Lung 7 byla randomizovaná studie fáze 2B, která srovnávala léčbu první linie afatinibem nebo gefitinibem u pacientů s NSCLC stadia IIIB/IV s mutací EGFR.12 Ve studii dostávalo 160 pacientů afatinib a 159 pacientů gefitinib až do progrese onemocnění. PFS byl 11,0 měsíce u afatinibu a 10,9 měsíce u gefitinibu a medián doby
do selhání léčby byl 13,7 měsíce u afatinibu a 11,5 měsíce u gefitinibu a výsledky byly statisticky signifikantní. Dále bylo prodlouženo přežití u afatinibu na 27,9 oproti 24,5 měsíce, ale výsledek nebyl významný.13

Současné možnosti první linie s afatinibem, erlotinibem a ge- fitinibem nabízejí lepší výsledky než standardní chemoterapie u pacientů s NSCLC s mutací EGFR. Toxicita je zvládnutelná a nejčastěji zahrnuje vyrážku a kožní toxicitu a průjem.2-5 Navzdory přínosu pro pacienty vždy dochází k progresi, takže musíme zvážit nové strategie, které by mohly prodloužit přežití.=

Nové možnosti první linie

Zlepšení výsledků pro pacienty může vyžadovat kombinovanou léčbu nebo inhibitory nové generace, které mohou zabránit mechanismům rezistence nebo je překonat. Mezi strategie s prvními výsledky patří kombinace erlotinibu a bevacizumabu, afatinibu a cetuximabu a osimertinibu jako léčba první linie EGFR-mu- tantního NSCLC a další látky a kombinace se zkoumají.
Randomizovaná studie fáze 2 u 154 pacientů se stadiem IIIB/ IV nebo rekurentním nekvamózním NSCLC s mutacemi EGFR a bez předchozí léčby pokročilého onemocnění srovnávala samotný erlo- tinib versus erlotinib plus bevacizumab.14 Medián PFS byl 16,0 měsíce ve skupině erlotinib plus bevacizumab a 9,7 měsíce ve skupině samotného erlotinibu. Probíhají další studie, které mají tyto výsledky potvrdit a posoudit toxicitu.
Osimertinib, TKI EGFR třetí generace, je schválen jako léčba pacientů s rezistencí na TKI EGFR v důsledku vzniku mutace T790M a vykázal více než
50% míru objektivní odpovědi (ORR).15 S hypotézou, že časná léčba osimertinibem může zabránit vzniku T790M jako mechanismu rezistence a zlepšit PFS, byly studovány kohorty používající osimertinib jako léčbu první linie. Šedesát pacientů ze dvou rozšiřujících kohort fáze 1 původní studie AURA dostávalo buď 80 mg denně (n = 30), nebo 160 mg denně (30 pacientů) osimertinibu jako léčbu první linie. ORR byla 77 %. Medián PFS byl u dávky 160 mg 19,3 měsíce, u dávky 80 mg zatím nebyl dosažen16. Tato časná data jsou slibná a ve studii fáze 3 (FLAURA) se hodnotí účinnost osimertinibu u léčebně naivních pacientů s NSCLC s pozitivní mutací EGFR (NCT02296125).
Afatinib plus cetuximab prokázal klinickou aktivitu u karcinomů plic s mutací EGFR a získanou rezistencí ve srovnání s gefitinibem nebo erlotinibem, a to jak s mutací T790M, tak bez ní, ve studii fáze 1b.17 Tato kombinace je nyní studována jako léčba první linie u NSCLC s mutací EGFR (NCT02438722).
Metastázy do centrálního nervového systému (CNS), včetně leptome- ningeální karcinomatózy, představují u pacientů s karcinomem plic s pozitivní mutací EGFR problém. K progresi v mozku často dochází při absenci systémového růstu nádoru v důsledku nedostatečné koncentrace léčiva v CNS. Bylo prokázáno, že pulzní dávka erlotinibu je tolerována a zároveň zvyšuje penetraci do mozku.18,19 Studie fáze 1 hodnotila dvakrát týdně podávanou pulzní dávku erlotinibu v dávce 1200 mg 1. a 2. den a následně 50 mg 3. až 7. den u pacientů s NSCLC s mutací EGFR, kteří byli léčebně naivní.20 Studie prokázala podobné přežití a odpovědi, jaké byly pozorovány ve studiích fáze 3, ale u žádného z 34 zařazených pacientů nedošlo v průběhu studie k progresi neléčené metastázy nebo k rozvoji nových metastáz v CNS. Plánují se další studie hodnotící aktivitu inhibitorů EGFR nové generace u pacientů s metastázami v CNS.

Budoucí směry

Používání TKI EGFR je účinné, ale u pacientů se vyvíjí rezistence, nejčastěji kvůli T790M. Molekulární analýza cirkulujících nádorových buněk nebo bezbuněčné DNA může poskytnout strategii pro sledování změn genotypů nádorů a vývoje mutací rezistentních na léky během léčby. Jedna studie zjistila, že T790M byla detekovatelná v nádorových biopsiích před léčbou a v cirkulujících nádorových buňkách během léčby a že mutace T790M byly spojeny se zkráceným PFS (7,7 versus 16,5 měsíce) a nárůst počtu buněk s mutacemi T790M koreloval s progresí onemocnění.21
Probíhá řada studií zkoumajících EGFR TKI v první linii léčby a jejich výsledky se očekávají. Tyto studie pomohou objasnit optimální použití TKI u NSCLC s pozitivními mutacemi EGFR a budoucí studie se budou zabývat otázkou správného pořadí léčby, které pacientům zajistí nejlepší výsledky. Načasování inhibitorů EGFR třetí generace, například dřívější použití osimertinibu, pravděpodobně povede k novým mechanismům rezistence, jedním z příkladů je vznik mutace C797S EGFR.22 Bude zapotřebí dalších studií k pochopení těchto mecha- nismů a terapií k překonání rezistence.
Author affiliations: Barberová působí na Kalifornské univerzitě v Irvine a Karen L. Reckampová působí v komplexním onkologickém centru City of Hope.
Autor disclosures: Emily A. Barberová působí na Kalifornské univerzitě v Irvine a Karen L. Reckampová působí v komplexním onkologickém centru City of Hope: Karen Reckampová uvádí, že poskytla poradenské služby společnostem Amgen, Ariad, Astellas, Nektar a obdržela podporu na výzkum (pro instituci) od společností Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Address correspondence to: Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. telefon: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; e-mail: [email protected]

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016.
  2. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21332. mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. gefitinib nebo karbo- platin-paklitaxel u plicního adenokarcinomu. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.
  3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Studie fáze III afatinibu nebo cisplatiny plus pemetrexedu u pacientů s metastatickým adenokarcinomem plic s mutacemi EGFR. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.
  4. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatina plus gemcitabin pro léčbu první linie asijských pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutacemi EGFR (LUX- Lung 6): otevřená, randomizovaná studie fáze 3. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.
  5. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemoterapie jako léčba první linie u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutacemi EGFR (OPTIMAL, CTONG-0802): multicentrická, otevřená, randomizovaná studie 3. fáze. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. doi: 10.1016/S1470- 2045(11)70184-X.
  6. Yu HA, Riely GJ, Lovly CM. Terapeutické strategie využívané při získané rezistenci k inhibitorům tyrozin ki- názy EGFR. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5898-5907. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2437.
  7. Lovly CM, Shaw AT. Molekulární cesty: rezistence na inhibitory kináz a důsledky pro terapeutické strategie. Clin Cancer Res. 2014;20(9):2249-2256. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-13-1610.
  8. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib nebo chemoterapie u nemalobuněčného karcinomu plic s mutovaným EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. doi: 10.1056/ NEJMoa0909530.
  9. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatina plus docetaxel u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s mutací receptoru pro epidermální růstový faktor (WJTOG3405): otevřená, randomizovaná studie fáze 3. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. doi: 10.1016/S1470- 2045(09)70364-X.
  10. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standardní chemoterapie jako léčba první linie u evropských pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací EGFR (EURTAC): multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze 3. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
  11. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus chemoterapie na bázi cispla- tin u EGFR mutací pozitivního plicního ade- nokarcinomu (LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6): analýza údajů o celkovém přežití ze dvou randomizovaných studií fáze 3. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
  12. Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-la- bel, randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577- 589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
  13. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L, et al. Afatinib (A) vs gefitinib (G) u pacientů (pts) s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s pozitivní mutací EGFR (EGFRm+): údaje o celkovém přežití (OS) ze studie fáze IIb LUX-Lung 7 (LL7). ESMO 2016 abstrakt LBA43.
  14. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib samotný nebo s bevaci- zumabem jako léčba první linie u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutacemi EGFR (JO25567): otevřená, randomizovaná, multicentrická studie 2. fáze. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
  15. Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 u nemalobuněčného karcinomu plic rezistentního na inhibitory EGFR. N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
  16. Ramalingam S, Yang JC, Lee C, et al. Osimertinib as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety results from two phase I expansion cohorts. ELCC 2016; Abstract LBA1_PR 2016.
  17. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. Duální inhibice EGFR afatinibem a cetuximabem u EGFR-mu- tantního karcinomu plic rezistentního na inhibitory kináz s mutací T790M a bez ní. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
  18. Clarke JL, Pao W, Wu N, Miller VA, Lassman AB. Vysoká týdenní dávka erlotinibu dosahuje terapeutických koncentrací v CSF a je účinná u leptomeningeálních metastáz karcinomu plic s mutací receptoru pro epidermální růstový faktor. J Neurooncol. 2010;99(2):283-286. doi: 10.1007/s11060-010-0128-6.
  19. Grommes C, Oxnard GR, Kris MG, et al. „Pulsatile“ high-dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer. Neuro Oncol. 2011;13(12):1364-1369. doi: 10.1093/ neuonc/nor121.
  20. Yu HA, Sima C, Feldman D, Liu LL, Vaitheesvaran B, Cross J, Rudin CM, Kris MG, Pao W, Michor F, Riely GJ. Studie fáze 1 s pulzní dávkou dvakrát týdně a denní nízkou dávkou erlotinibu jako počáteční léčba pacientů s EGFR-mutantním karcinomem plic. Ann Oncol 2016; epub Ocober 25, 2016.
  21. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells. N Engl J Med. 2008;359(4):366-377. doi: 10.1056/NEJMoa0800668.
  22. Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015;21(6):560-562. doi: 10.1038/nm.3854.

.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.