Free Press

Klinická diagnostika

Nejčastějšími klinickými projevy ARVC jsou komorové arytmie s morfologií bloku levého raménka (LBBB), EKG depolarizační/repolarizační změny většinou lokalizované v pravých prekordiálních svodech a globální a/nebo regionální dysfunkce a strukturální změny pravé komory.1-6Pacienti s klinickou diagnózou ARVC na základě typických nálezů, jako jsou změny EKG v pravém prekordiu, arytmie pravé komory a strukturální a funkční abnormality pravé komory, však představují pouze jeden extrém spektra onemocnění. Řada případů není rozpoznána, protože jsou asymptomatické až do první prezentace se srdeční zástavou nebo je obtížné je diagnostikovat běžnými neinvazivními metodami. V této souvislosti prospektivní šetření náhlé smrti u mladých lidí v italském regionu Veneto ukázalo, že téměř 20 % smrtelných příhod u mladých lidí a sportovců bylo způsobeno skrytou ARVC. Na druhém konci spektra jsou pacienti, u nichž nebyla diagnóza ARVC rozpoznána na počátku jejich příznaků, kteří se v pozdějších letech projevují městnavým srdečním selháním s komorovou arytmií nebo bez ní a jsou často nesprávně diagnostikováni jako dilatační kardiomyopatie.4

Standardizovaná diagnostická kritéria navrhla studijní skupina pro ARVC pracovní skupiny pro onemocnění myokardu a perikardu Evropské kardiologické společnosti a vědecké rady pro kardiomyopatie Mezinárodní kardiologické společnosti a federace.6 Tato pracovní skupina byla založena, protože si uvědomila, že diagnóza ARVC může být obtížná kvůli několika problémům se specifičností abnormalit EKG, různými možnými etiologiemi komorových arytmií s morfologií LBBB, s hodnocením struktury a funkce pravé komory a s interpretací nálezů endomyokardiální biopsie. Podle pokynů pracovní skupiny je diagnóza ARVC založena na přítomnosti hlavních a vedlejších kritérií zahrnujících genetické, elektrokardiografické, arytmické, morfofunkční a histopatologické faktory (tabulka 1). Na základě této klasifikace by diagnóza ARVC byla splněna při přítomnosti dvou hlavních kritérií nebo jednoho hlavního plus dvou vedlejších nebo čtyř vedlejších kritérií z různých skupin. Ačkoli tyto pokyny představují užitečný klinický přístup k diagnostice ARVC, optimální posouzení diagnostických kritérií vyžaduje prospektivní hodnocení na velkém souboru pacientů.

Genetika

Téměř u 50 % případů ARVC byl prokázán familiární původ s autozomálně dominantním vzorcem dědičnosti.57 Zapojené geny a molekulární defekty způsobující toto onemocnění nejsou dosud známy. Dosud však bylo identifikováno sedm lokusů ARVC, z nichž dva se nacházejí v těsné blízkosti chromozomu 14 (14q23-q24 a 14q12-q22)8 a další na chromozomu 1 (1q42-q43), chromozomu 2 (2q32.1-q32.2), chromozomu 3 (3p23) a chromozomu 10 (p12-p14). Na chromozomu 17 byla zmapována autozomálně recesivní varianta ARVC, která je spojena s palmoplantární keratózou a vlnitými vlasy (tzv. „Naxosova choroba“). Geny kódující aktinin a keratin byly považovány za potenciální kandidáty pro dominantní, respektive recesivní variantu ARVC. Je pozoruhodné, že podle zkušeností z Padovy přibližně 50 % rodin s ARVC, které prošly klinickým a genetickým screeningem, nevykazovalo vazbu s žádným ze známých chromozomálních lokusů. Lze tedy předpokládat další genetickou heterogenitu. Ačkoli je preklinická diagnóza ARVC pomocí charakterizace DNA opodstatněná, v současné době není genetický test pro screening k dispozici.

Depolarizační/repolarizační abnormality

EkG abnormality jsou detekovány až u 90 % pacientů s ARVC.5 Nejčastější abnormalita spočívá v inverzi vlny T v prekordiálních svodech zkoumajících pravou komoru (V1-V3) (obr. 2). Inverze vln T je často spojena s mírnou elevací segmentu ST (< 0,1 mV). Tyto repolarizační změny nejsou specifické a jsou považovány pouze za méně významná diagnostická kritéria, protože mohou být normální variantou u žen a u dětí mladších 12 let nebo mohou být sekundární v důsledku bloku pravého raménka, a to buď izolovaně, nebo v rámci vrozené srdeční vady, která odpovídá za přetížení pravé komory.

Široké spektrum EKG abnormalit odrážejících opožděnou aktivaci pravé komory zahrnuje úplnou nebo neúplnou blokádu pravého raménka, prodloužení trvání pravého prekordiálního QRS a postexcitační epsilonové vlny – tj. potenciály s malou amplitudou vyskytující se za komplexem QRS na začátku úseku ST. Korelace mezi povrchovým EKG a epikardiálním mapováním ukázala, že tyto EKG změny odrážejí spíše intraventrikulární defekt myokardu („parietální blok“) než defekt vedení specializovaným převodním systémem („septální blok“).9 Jak prodloužení pravého prekordiálního QRS, tak epsilonové vlny jsou považovány za hlavní diagnostická kritéria. Lokalizované prodloužení QRS komplexu ve V1-V3 na více než 110 ms je poměrně citlivým a specifickým diagnostickým markerem; většinou odpovídá za rozptyl QT napříč 12 svody, o němž se uvádí, že souvisí s rizikem náhlé smrti. Epsilonové vlny jsou na standardním 12svodovém EKG neobvyklé, ale lze je detekovat u více než 30 % pacientů s ARVC ve formě pozdních potenciálů pomocí EKG s vysokým rozlišením a technik průměrování signálu. Pozdní potenciály jsou fragmentované potenciály s nízkou amplitudou v terminální části QRS komplexu. Odrážejí oblasti pomalého intraventrikulárního vedení, které mohou predisponovat ke vzniku re-entry komorových arytmií. Základní substrát tvoří ostrůvky přežívajícího myokardu protkané tukovou a fibrózní tkání, což odpovídá fragmentaci elektrické aktivace komorového myokardu. U ARVC nejsou pozdní potenciály specifické pro re-entry komorové arytmie a lépe korelují s rozšířením postižení pravé komory a s progresí onemocnění v čase. Nedávno byl popsán vztah mezi pozdními potenciály, množstvím fibrózní tkáně náhradního typu a stupněm dysfunkce pravé komory. Mezi méně časté abnormality EKG patří vlny P přesahující amplitudu 2,5 mV, nízké napětí komplexu QRS v periferních svodech a inverze vlny T v dolních svodech.

Komorové arytmie

Ačkoli existuje několik asymptomatických pacientů s ARVC, kteří jsou rozpoznáni náhodně nebo v rámci rodinného screeningu, nejobvyklejší klinickou prezentací onemocnění jsou symptomatické komorové arytmie pravokomorového původu, které se charakteristicky objevují během fyzické zátěže. Souvisejícími příznaky jsou palpitace, presynkopa a synkopa. Komorové arytmie sahají od izolovaných předčasných komorových kmitů (obr. 2) až po trvalé komorové tachykardie (VT) s morfologií LBBB nebo komorovou fibrilaci (VF) vedoucí k náhlé srdeční zástavě. Morfologie QRS a střední osa QRS během VT odráží místo jejího vzniku: LBBB s dolní osou naznačuje výtokový trakt pravé komory, zatímco LBBB s horní osou naznačuje dolní stěnu pravé komory. U pacientů s pokročilou ARVC se nezřídka vyskytuje několik morfologií VT, což naznačuje více arytmogenních ložisek v pravé komoře. VT se vzorem LBBB nejsou pro ARVC specifické.

Při výskytu pravokomorových tachykardií je třeba před zvážením diagnózy ARVC vyloučit následující strukturální onemocnění srdce charakterizované postižením pravé komory: vrozené srdeční onemocnění, jako je opravená Fallotova tetralogie, Ebsteinova anomálie, defekt septa síní a částečný anomální žilní návrat; získané onemocnění, jako je onemocnění trikuspidální chlopně, plicní hypertenze a infarkt pravé komory; a reentry svazku komplikující dilatační kardiomyopatii. Po vyloučení základního strukturálního onemocnění pravé komory by diferenciální diagnóza měla zahrnovat Mahaimovu preexcitovanou atrioventrikulární re-entry tachykardii nebo idiopatickou tachykardii výtokového traktu pravé komory. Často je obtížné odlišit ARVC od posledně jmenovaného stavu, který je obvykle benigní a nefamiliární. Stále se diskutuje o tom, zda tachykardie výtokového traktu pravé komory nepředstavuje méně závažnou formu ARVC, jak naznačují strukturální abnormality pravé komory často zjištěné pomocí magnetické rezonance (MRI).

Skutečný výskyt VF vedoucí k náhlé srdeční zástavě u pacientů s ARVC zůstává neznámý, protože mnoho případů je zjištěno až post mortem. U pacientů se známou ARVC podstupujících medikamentózní léčbu symptomatické komorové tachykardie je VF relativně vzácná, ačkoli některé případy rychlé, hemodynamicky nestabilní nebo prolongované VT mohou přerůst ve VF. Na druhou stranu je náhlá VF nejpravděpodobnějším mechanismem okamžité náhlé smrti u dříve asymptomatických mladých lidí a sportovců se skrytou ARVC.10 Zda VF u této podskupiny pacientů souvisí s akutní fází progrese onemocnění, ať už v důsledku nekrózy-apoptózy myocytů, nebo zánětu, je třeba teprve zjistit.

Zobrazení morfofunkčních abnormalit pravé komory

Prokázání morfofunkčních abnormalit pravé komory pomocí echokardiografie, angiografie a MRI je hlavním kritériem pro diagnostiku ARVC.5 Funkční a strukturální abnormality se skládají z globální dilatace pravé komory se snížením ejekční frakce nebo bez něj a postižením levé komory; segmentální dilatace pravé komory s dyskinezí nebo bez ní (aneuryzmata a bulgings); a abnormality pohybu stěny, jako je ipoakineze nebo dyskineze.

Všechny zobrazovací techniky jsou spojeny s významnými omezeními v diagnostické přesnosti pro detekci změn pravé komory. Za zlatý standard pro diagnostiku ARVC se obvykle považuje angiografie pravé komory. Angiografický průkaz akinetických nebo dyskinetických výdutí lokalizovaných v infundibulární, apikální a subtrikuspidální oblasti má vysokou diagnostickou specificitu (více než 90 %).11 S diagnózou ARVC jsou také významně spojeny velké oblasti dilatační akineze s nepravidelným a „mamilárním“ aspektem, které nejčastěji zahrnují dolní stěnu pravé komory. Byla však zaznamenána značná variabilita mezi pozorovateli, pokud jde o vizuální hodnocení abnormalit pohybu stěny pravé komory pomocí kontrastní angiografie.

Ve srovnání s angiografií pravé komory je echokardiografie neinvazivní a široce používanou technikou a představuje první linii zobrazovacích metod při hodnocení pacientů s podezřením na ARVC nebo při screeningu rodinných příslušníků. Echokardiografie rovněž umožňuje sériová vyšetření zaměřená na posouzení progrese onemocnění během sledování postižených pacientů. Kromě toho je echokardiografie spolehlivou technikou pro diferenciální diagnostiku ARVC, neboť umožňuje snadno vyloučit jiná onemocnění pravé komory, jako je Ebsteinova anomálie, defekt septa síní atd. Kromě vizuálního posouzení pohybu stěn a strukturálních abnormalit je pro zvýšení diagnostické přesnosti povinné kvantitativní echokardiografické hodnocení pravé komory, včetně měření rozměrů koncové diastolické dutiny (vstupní, výstupní a střední komorové těleso), tloušťky stěny, objemu a funkce. V případě přítomnosti typických echokardiografických znaků se lze vyhnout kontrastní angiografii nebo MRI, zatímco hraniční nebo zdánlivě normální nálezy u pacientů s podezřením na onemocnění vyžadují další vyšetření.

MRI je atraktivní zobrazovací metoda, protože je neinvazivní a má jedinečnou schopnost charakterizovat tkáň, konkrétně odlišením tuku od svaloviny.12 Nedávné studie ukázaly několik omezení a vysoký stupeň variability mezi pozorovateli při hodnocení ztenčení volné stěny a ukládání tuku, které jsou nejcharakterističtějšími strukturálními změnami, pomocí MRI (obr. 3). Volná stěna pravé komory je silná pouze 4-5 mm a pohybové artefakty mají často za následek nedostatečnou kvalitu/spektrální rozlišení pro přesnou kvantifikaci tloušťky stěny pravé komory. Normální přítomnost epikardiálního a perikardiálního tuku rovněž ztěžuje identifikaci skutečného intramyokardiálního tuku. Některé oblasti – například subtrikuspidální oblast – nelze snadno odlišit od atrioventrikulárního sulku, který je bohatý na tuk. V poslední době se klade důraz na funkční metody, jako je odhad objemu pravé komory pomocí cine MRI. Tento přístup rovněž umožňuje přesné posouzení abnormalit pohybu stěny pravé komory a fokálních oblastí dilatace s dyskinezí nebo bez ní. Závěrem lze říci, že ačkoli je MRI slibnou technikou pro vymezení anatomie a funkce pravé komory a také pro charakterizaci složení stěny pravé komory, její diagnostickou senzitivitu a specificitu je třeba ještě definovat, protože kvalita zjištěných obrazů v současné době do značné míry závisí na individuální interpretaci.

Radionuklidová angiografie je rovněž přesnou neinvazivní zobrazovací technikou pro detekci globální dysfunkce pravé komory a regionálních abnormalit pohybu stěn; její diagnostická shoda s angiografií pravé komory je téměř 90 %.

Diagnostika ARVC v jejích časných stadiích nebo skrytých variantách zůstává klinickou výzvou při použití všech zobrazovacích metod. Ačkoli se tyto techniky zdají být přesné při odhalování strukturálních a funkčních abnormalit pravé komory u zjevných forem ARVC, jsou méně citlivé při odhalování jemných lézí.

Endomyokardiální biopsie

Konečná diagnóza ARVC závisí na histologickém průkazu substituce myokardu pravé komory v celé tloušťce tukovou nebo fibrózní tkání při postmortálním vyšetření. Transvenózní endomyokardiální biopsie má potenciál „in vivo“ prokázat typickou fibrofatózní náhradu svaloviny pravé komory a může zvýšit přesnost klinické diagnózy ARVC, i když má několik diagnostických omezení. Citlivost endomyokardiální biopsie je nízká vzhledem k segmentální povaze lézí ARVC a proto, že vzorky jsou z bezpečnostních důvodů obvykle odebírány ze septa, tedy z oblasti, která je tímto onemocněním postižena jen zřídka. Na druhé straně je obtížné odlišit ARVC od jiných příčin tukové infiltrace myokardu pravé komory. U zdravých osob, zejména u starších, je normální množství subepikardiální tukové tkáně, která odráží fyziologický proces postupné involuce pravé komory. Mezi patologické stavy, které jsou spojeny s tukovou infiltrací, patří chronická konzumace alkoholu a dědičné myopatie, jako je Duschennova/Backerova svalová dystrofie. Na druhé straně lze fibrózu pozorovat u mnoha kardiomyopatických i nekardiomyopatických stavů. Byla zdokonalena histomorfometrická kritéria s cílem zvýšit specifičnost histopatologické diagnózy ARVC při endomyokardiální biopsii. Procento tuku > 3 % a fibrózní tkáně > 40 % s množstvím myocytů < 45 % bylo považováno za jasnou diagnostickou hranici mezi ARVC a normálním srdcem nebo dilatační kardiomyopatií.13 Ačkoli biopsii nelze rutinně doporučit, představuje histologické ověření klinických nálezů a může zlepšit diagnostickou přesnost vyloučením jiných kardiomyopatií nebo myokarditid, a to jak idiopatických, tak specifických.

.