Vliv na americkou diplomacii
Monroe vedl četné diplomatické mise, které se zabývaly nejkritičtějšími mezinárodními hrozbami, jimž jeho generace čelila. Prezident George Washington jmenoval Monroea ministrem ve Francii v roce 1794. Jayova smlouva zmařila Monroeovy snahy o udržení srdečných vztahů s francouzskou vládou a v roce 1796 byl odvolán.
Monroe se do Francie vrátil v roce 1803 na úspěšnou misi, jejímž cílem bylo pomoci Robertu Livingstonovi při jednáních o koupi Louisiany. V letech 1803 až 1807 působil Monroe také jako ministr ve Velké Británii, což bylo období komplikované spory o práva neutrality USA. V roce 1805 Monroe odcestoval do Španělska s cílem získat uznání amerického vlastnictví západní Floridy. Spojené státy si nárokovaly toto území jako součást koupě Louisiany, ale Monroeovi se nepodařilo získat souhlas španělské vlády.
Monroe se v roce 1806 spojil se zvláštním komisařem Williamem Pinkneym ve snaze zastavit britskou impresi amerických námořníků a zajistit neutrální obchodní práva. Navrhovaná Monroeova-Pinkneyho smlouva však neřešila problematiku impresí, a prezident Jefferson proto odmítl smlouvu postoupit Senátu.
Při výkonu funkce ministra zahraničí v roce 1811 nabyl Monroe přesvědčení, že vyhlášení války Velké Británii je nejlepší možností, jak změnit útočnou britskou politiku. Spolu s Madisonem podnítil Monroe Kongres k vydání válečného prohlášení, k němuž došlo 17. června 1812. Monroe obratně řídil rozšiřování americké vojenské okupace Floridy a během války v roce 1812 působil jako úřadující ministr války.
Ačkoli válka neměla mít jasného vítěze, Spojené státy z ní vyšly se zvýšenou mezinárodní prestiží. Hlavní Monroeovy diplomatické výzvy jako prezidenta pramenily z ústupu španělské říše v Americe a z nadějí ruského cara Alexandra na osídlení oregonského pobřeží. Monroe na ně účinně reagoval. V roce 1819 obratně řídil úplné získání Floridy.
Společně se svým vlivným ministrem zahraničí Johnem Quincy Adamsem vydal Monroeovu doktrínu, která varovala imperiální evropské mocnosti před vměšováním do záležitostí nově nezávislých latinskoamerických států nebo potenciálních území USA na západní polokouli. V souladu s intelektuálními základy doktríny udělil Monroe nově nezávislým latinskoamerickým republikám diplomatické uznání.