Energetická rovnováha
Regulace energetické rovnováhy zahrnující chování při příjmu potravy a koordinaci humorálních, gastrointestinálních a metabolických reakcí na stav výživy představuje specifický a dobře zdokumentovaný příklad jemně vyladěného homeostatického systému, který je poměrně citlivý na změny prostředí. Dynamická kontrola množství a druhu přijímané potravy je přítomna v kojeneckém věku u člověka i zvířete a dozrává během odstavu. Současný vznik citlivosti na glukózu v dospělosti a vnímavost osy HPA vůči aktivaci stresu skutečně naznačuje, že adaptační mechanismy, které reagují na stresory metamorfované z novorozeneckého do dospělého života, jsou složitě spjaty s metabolickými potřebami organismu (Widmaier, 1990). V souladu s tím by vzhledem k seminární úloze CRF při iniciaci aktivních složek reakce na stresory typu „bojuj nebo uteč“ nebyla překvapivá komplementární vnitřní úloha CRF při koordinaci pasivních následků vystavení stresu, jako je inhibice střevní motility a vyhasnutí chuti k jídlu (Heinrichs a Richard, 1999).
Dostatečné důkazy naznačují roli endogenních mozkových systémů CRF v regulaci chuti k jídlu, energetické rovnováze a v etiologii poruch příjmu potravy (Glowa et al..), 1992; Dagnault et al., 1993). Příjem potravy se snižuje při podávání agonistů CRF nebo při léčbě, která zvyšuje endogenní hladiny CRF, jako je stres, indukce nádoru nebo léky potlačující chuť k jídlu. Je pozoruhodné, že léčba CRF vyvolává současně se snížením příjmu potravy zvýšení aktivity sympatického nervového systému. Toto zjištění naznačuje, že anorektický účinek CRF může být stejně jako jeho termogenní účinky zprostředkován centrální kontrolou autonomního nervového systému (Rothwell, 1990). Je zajímavé, že existuje jen málo zpráv o vlastních účincích antagonistů receptorů CRF na energetickou bilanci. Zejména centrální podávání antagonisty receptorů CRF, α-helikálního CRF (9-41), nemění příjem potravy u nedeprimovaných nebo potravou deprivovaných osob v dávkách, které zesilují chuť k jídlu vyvolanou neuropeptidem Y a tlumí potlačení chuti k jídlu vyvolané stresem. Tyto indicie poukazují na fyziologickou roli CRF v indukci negativní energetické bilance nikoli v ustáleném stavu, ale za podmínek přehnaného hladu/přibývání na váze, které mohou být neutralizovány anorektickými a sympatomimetickými účinky aktivovaných systémů CRF. Obsah CRF v mozku je skutečně závislý na stavu krmení/hmotnosti u zvířecích modelů dysregulované energetické rovnováhy, jako je obézní potkan Zucker, nádorová kachexie, chronické cvičení a v kontextu změn chuti k jídlu vyvolaných léky nebo stresem (Heinrichs a Richard, 1999).
První náznaky, že CRF může hrát roli v regulaci energetické bilance, tělesné hmotnosti a obezity, vyplynuly nepřímo z pokusů, které hodnotily účinky chirurgické adrenalektomie u geneticky nebo chirurgicky obézních hlodavců. Oboustranná adrenalektomie aktivuje hypotalamické systémy CRF a zabraňuje, zmírňuje nebo obrací normálně vysokou míru ukládání energie u geneticky obézních Zuckerových potkanů, ob/ob myší a db/db myší a u hlodavců, u nichž byla obezita vyvolána chemickou nebo chirurgickou lézí hypotalamu (Rothwell, 1990). Nadměrný příjem potravy je navíc potlačen také adrenalektomií. Tento anorektický účinek adrenalektomie však představuje pouze část sníženého přírůstku hmotnosti, protože srovnatelná míra omezení příjmu potravy u intaktních potkanů nezabrání rozvoji obezity. Měření energetické bilance a spotřeby kyslíku jako ukazatelů rychlosti metabolismu odhalilo, že adrenalektomie potlačuje velmi vysokou účinnost přírůstku hmotnosti u obézních potkanů a zvyšuje rychlost metabolismu. Jeden z rysů primární etiologie obezity u těchto zvířecích modelů, nedostatečná produkce tepla v sympaticky podrážděné hnědé tukové tkáni, je normalizován adrenalektomií tak, že netřesová termogenní odpověď na potravu se po adrenalektomii zvyšuje a obnovuje se na hodnoty pozorované u štíhlých zvířat. Účinky adrenalektomie na energetickou bilanci a termogenezi nejsou omezeny na geneticky obézní hlodavce a bylo zjištěno, že inhibují rozvoj obezity po elektrolytických lézích ventromediálního a paraventrikulárního hypotalamického jádra. Zvláště důležité je zjištění, že přejídání a nadváha vyvolané farmakologicky chronickým podáváním neuropeptidu Y jsou rovněž zvráceny adrenalektomií. Celkově tyto generalizované účinky adrenalektomie na obnovení energetické rovnováhy naznačují příznivou účinnost aktivace CRF u lidských forem obezity.
Několik směrů výzkumu naznačuje, že hyperaktivní endogenní systém neuropeptidu Y (NPY) může přispívat k přejídání a přibývání na váze, zatímco anorektické a kachexické vlastnosti CRF mohou působit na obnovení energetické rovnováhy (Beck et al., 1990; Brady et al., 1990; Dryden et al., 1993; Jeanrenaud, 1994). Hypotéza, že endogenní CRF má inhibiční účinek na příjem potravy, byla testována pomocí mozkových mikroinjekcí α-helikálního CRF (9-41). Předléčení antagonistou CRF buď intracerebroventrikulárně, nebo přímo do paraventrikulárního jádra hypotalamu (PVN) zvyšuje schopnost NPY podaného do stejného místa stimulovat krmení. Zesílení orexigenních účinků NPY bylo pozorováno také dva týdny po imunotargetovém postižení neuronů CRF v PVN pomocí lokálního podání monoklonální protilátky proti CRF a toxinům. Tyto výsledky jsou v souladu s předchozími zprávami o antistresovém účinku α-helikálního CRF (9-41) při zvrácení anorexie vyvolané stresem z omezování pohybu. Kromě toho může být příjem potravy, k němuž dochází v reakci na fyziologický stresor, jako je nutriční nerovnováha, omezen anorektickým působením endogenních systémů CRF. Systémy CRF tedy mohou sloužit k omezení příjmu potravy, když rizikový prvek zasahuje do zavedených stravovacích návyků zvířat, která jsou biologickou potřebou nucena konzumovat nové potraviny nebo konzumovat potravu za stresových podmínek. Zejména chuť k jídlu, která je farmakologicky přehnaně zvýšena léčbou, jako je NPY, může být udržována na uzdě současnou aktivací endogenního CRF.
Antagonisté receptorů CRF mohou být užiteční v souvislosti s poruchami příjmu potravy (Krahn a Gosnell, 1989). Anorexie a bulimie nervosa jsou poruchy příjmu potravy charakterizované psychologickými patologiemi, jako jsou změny v příjmu potravy související se stresem, a také fyziologickými nepravidelnostmi, jako je opožděné vyprazdňování žaludku (Holt et al., 1981; Inui et al., 1995; Asakawa et al., 2000). Je zajímavé, že centrální podávání smíšených antagonistů receptorů CRF vede k normalizaci anorexie vyvolané stresem (Contarino et al., 1999b) a žaludeční stáze (Taché et al., 1999) a antagonista receptoru CRF1, CRA 1000, zabránil inhibici příjmu potravy vyvolané emočním stresem (Hotta et al., 1999). Komorbidita poruch příjmu potravy a deprese (Wiederman a Pryor, 2000) může zvýhodňovat účinnost léků antagonistů receptoru CRF1 u poruch příjmu potravy doprovázených afektivní psychopatologií. Nedávné studie navíc ukázaly, že centrální podání CRF a silnějšího peptidu urokortinu 1 potlačilo příjem potravy u hlodavců (Adinoff et al., 1996) a tomuto účinku zabránilo intracerebroventrikulární podání antisauvaginu-30, což naznačuje roli receptorů CRF2 v anorektickém syndromu vyvolaném CRF (Pelleymounter et al., 2000).
.