Diskuse
Na trhu je k dispozici mnoho antihypertenziv. Kterýkoli z těchto léků, pokud se používá samostatně jako monoterapie, je účinný pouze u 40-60 % pacientů s hypertenzí.7 Několik studií uvádí, že kombinovaná léčba s použitím antihypertenziv dvou různých tříd je užitečná a slibná při kontrole krevního tlaku u pacientů s hypertenzí.89 Blokátory kalciových kanálů a inhibitory ACE v kombinaci snižují krevní tlak více než kterýkoli z těchto léků samostatně.5 V této studii jsme pozorovali účinnější snížení krevního tlaku na cílovou hodnotu při použití amlodipinu a lisinoprilu v kombinaci. Singeret al prokázali větší účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci nifedipinu a kaptoprilu.5 Zjistili však, že účinek kombinace je krátkodobý. Podobná pozorování byla provedena také u malé skupiny pacientů, kteří užívali kombinaci kaptoprilu a nifedipinu.10
Ačkoli kombinace byla při snižování krevního tlaku účinnější než monoterapie, k dostatečné kontrole krevního tlaku bylo nutné časté dávkování.11 V této studii kombinace dlouhodobě působících léků dvou tříd, a to amlodipinu a lisinoprilu, snižovala krevní tlak více než kterýkoli z léků samostatně i 24 hodin po podání. To jasně ukazuje, že kombinace má výrazný dodatečný a dlouhodobý účinek na krevní tlak.
V této studii dosáhlo na konci fáze léčby lisinoprilem poklesu DBP na cílovou hodnotu 72 % pacientů a s amlodipinem ho bylo možné dosáhnout u 71 % pacientů.
Kombinace obou léků bez ohledu na jejich pořadí snížila krevní tlak na cílovou hodnotu u 100 % pacientů. Pravděpodobně nejúčinnějším a koncepčně nejatraktivnějším přístupem v léčbě pacientů, u nichž selhává monoterapie inhibitorem ACE nebo blokátorem kalciových kanálů, je kombinace obou látek, čímž se zablokují hlavní vazokonstrikční mechanismy.12 Účinnost blokátoru kalciových kanálů se zvyšuje při současném užívání inhibitoru ACE, metyldopy nebo β-blokátoru.13
Devadesát procent pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí je kontrolováno kombinací inhibitoru ACE s blokátorem kalciového kanálu, blokátorem α-adrenergních receptorů nebo diuretikem.14
Izolovaná systolická hypertenze je jednoznačným rizikovým faktorem kardiovaskulární morbidity a mortality nezávisle na zvýšení diastolické hladiny. Mezi tyto komplikace patří ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda a srdeční selhání.15 Zvýšený SBP vede ke zvýšení spotřeby kyslíku v myokardu se zvýšeným vzestupem akutní koronární příhody, snížení SBP, a tedy může být výhodné zejména u hypertoniků s ischemickou chorobou srdeční.16 V této studii bude výhodné snížení SBP kombinací amlodipinu a lisinoprilu. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo prokázáno, že 2 mg a 4 mg nového antagonisty kalcia, lacidipinu, způsobují významné snížení variability SBP a zajišťují adekvátní kontrolu arteriální hypertenze.17 Mechanismus aditivního účinku těchto dvou tříd léčiv použitých v této studii není jasný. Dihydropyridiny, jako je nifedipin, způsobují akutní natriurézu a diurézu18 , což vede k dlouhodobé ztrátě sodíku a vody.19 Tento účinek je pravděpodobně přítomen i u amlodipinu.20 Ztráta sodíku a vody vede po léčbě dihydropyridinovými antagonisty vápníku k aktivaci systému renin angiotenzin-aldosteron, což odráží zvýšení cirkulujících koncentrací angiotenzinu II. Tyto účinky pravděpodobně částečně kompenzují účinek dihydropyridinů na snížení krevního tlaku.20 Přidání inhibitoru ACE blokuje vzestup aktivity angiotenzinu II, a tím potencuje účinek blokátorů kalciových kanálů na krevní tlak. Inhibitory ACE mohou také potencovat účinek dihydropyridinů tím, že tlumí baroreflexem zprostředkované zvýšení srdeční frekvence sekundárně způsobené vazodilatací v důsledku blokátorů kalciových kanálů nebo nepřímo inhibují sympatický nervový systém.1 Monoterapie amlodipinem a lisinoprilem vedla v naší studii k podobnému poklesu krevního tlaku, ale větší účinek na snížení krevního tlaku byl zaznamenán při kombinaci obou léků. Morgan a Anderson zaznamenali vyšší účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci nízkých dávek enalaprilu a felodipinu.6
Krátce působící dihydropyridiny jsou známy tím, že vyvolávají reflexní tachykardii. V této studii nevyvolala monoterapie amlodipinem žádnou tachykardii, zejména ve stoje. Inhibitor ACE kaptopril v kombinaci účinně blokoval tachykardii vyvolanou nifedipinem.10 Nezjistili jsme žádnou významnou změnu srdeční frekvence, což naznačuje, že při léčbě amlodipinem nedochází k významné stimulaci sympatického nervového systému. Podobné výsledky s 5 mg amlodipinu zaznamenali ve své studii také Cappuccioet al.20
Jednou z výhod kombinované léčby je aditivní účinek na krevní tlak, takže lze podávat nižší dávky obou léčiv, což zmírňuje nežádoucí účinky. Zjistili jsme, že výskyt otoků nohou i kašle byl při kombinované léčbě nižší než při užívání kteréhokoli z léků samostatně. Nedávno byl pro klinické použití schválen kombinovaný přípravek obsahující amlodipin a benazapril. Bylo zjištěno, že tato kombinace je účinnější než individuální monoterapie s výrazně nižšími celkovými nežádoucími účinky, zejména bolestmi hlavy a otoky.21 Ve studii závislosti dávky na účinku byly enalapril a felodipin podávány samostatně a v kombinaci u 707 pacientů a kombinace byla spojena s menším výskytem periferních otoků než samotný felodipin.22 Podobně edém kotníku spojený s léčbou nifedipinem vymizel u tří ze čtyř pacientů po přidání kaptoprilu.2324 V jiné studii byl výskyt otoku kotníku významně vyšší při monoterapii felodipinem ve srovnání s kombinací felodipinu a enalaprilu.6
Kombinace inhibitorů ACE s blokátory kalciových kanálů může poskytnout další zvláštní hodnoty.25 Existují důkazy, že reflexní tachykardie spojená se skupinou dihydropyridinů je korigována vlivem parasympatiku2627 a že periferní otoky jsou korigovány postkapilárním nebo venodilatačním účinkem přidaného inhibitoru konvertujícího enzymu.24
Velká většina v současnosti prodávaných přípravků obsahuje thiazidové diuretikum nebo β-blokátor s blokátorem kalciového kanálu. Výsledky studií s novějšími kombinacemi, jako jsou inhibitory ACE a blokátory kalciového kanálu, poskytnou režim, který bude účinnější s minimem vedlejších účinků.