Když měl za sebou několik úspěšných pořadů, projevila o něj společnost ABC na začátku roku 2000 zájem jako o potenciálního moderátora večerních show. Jimmy Kimmel Live! debutoval 26. ledna 2003 s průměrnými ohlasy. O tisíce dílů později si však Kimmel získal respekt hostů z A-listy a ve sledovanosti porazil konkurenční noční talk show. Během desetiletého vysílání pořadu stanice ABC opakovaně prodloužila Kimmelovu smlouvu díky jeho trvalému moderátorskému úspěchu. V roce 2012 stanice oznámila, že přesune pořad Jimmy Kimmel Live! do dřívějšího vysílacího času, aby mohl konkurovat pořadu The Tonight Show with Jay Leno televize NBC.
V září 2013 Kimmel natočil parodii na rozhovor, který poskytl rapper Kanye West britské BBC ve svém pořadu Jimmy Kimmel Live! V reakci na to West zveřejnil tirádu tweetů na adresu Kimmela. Kimmel také oznámil, že s Westem poté telefonicky hovořil, přičemž West řekl, že Kimmelův život by byl mnohem lepší, kdyby se omluvil. Kimmel později přivedl rappera do své noční talk show, kde oba vyřešili svou velmi veřejnou válku na Twitteru.
Kimmel se nevyhýbal využívání své platformy k vyjádření opovržení vůči některým veřejným osobnostem, včetně bývalého předsedy Nejvyššího soudu v Alabamě Roye Moora, u něhož se v roce 2017 objevila obvinění ze sexuálního zneužívání, když kandidoval do amerického Senátu. Když Moore na Twitteru navrhl, že by si mohli vyřídit své spory „jako chlap s chlapem“, Kimmel svému publiku sdělil, že tuto výzvu s radostí přijme.
Stejně jako jeho soupeři v late-night talk show se Kimmel během epidemie koronaviru v roce 2020 ujal moderování omezené verze své show z domova a oznámil, že každé vydání karantény bude vybírat peníze pro jinou organizaci.
Předávání cen Emmy, Oscarů a moderování pořadu „Kdo chce být milionářem“
Kimmel moderoval předávání cen Primetime Emmy v letech 2012, 2016 a 2020 s pozitivními ohlasy. V roce 2017 moderoval také předávání Oscarů a v březnu následujícího roku se vrátil k moderování 90. ročníku Oscarů.
V dubnu 2020 začal Kimmel moderovat obnovenou herní show Kdo chce být milionářem se soutěžícími z řad celebrit.
Osobní život a děti
Kimmel se v roce 1988 oženil se svou vysokoškolskou láskou Ginou Maddyovou a mají spolu syna Kevina a dceru Katherine. Jak se dařilo Kimmelově show a kariéře, začalo se jeho manželství rozpadat. V roce 2002 podala Gina žádost o rozvod a Kimmel se sblížil s kamarádkou a kolegyní z filmu Crank Yankers Sarah Silvermanovou. Krátce nato spolu začali chodit a tvořili střídavě milý a nepřátelský pár – s neobvyklou zálibou ve sdílení osobních detailů na veřejnosti.
Kimmel a Silvermanová se v roce 2008 nakrátko rozešli a poté, co se později téhož roku opět sešli, se v roce 2009 rozešli podruhé a naposledy. Krátce po rozchodu Kimmel vystoupil v televizním pořadu The View. Na otázku, proč vztah skončil, odpověděl: „Jak to myslíte, co se stalo? Podívejte se na mě. Co myslíte, že se stalo? Jsem 41letý muž s podprsenkou plnou kuliček Koosh. Jsem imbecil. S imbecilem by už nemohla chodit“. Kimmel a Silvermanová zůstali blízkými přáteli.
Téhož roku začal Kimmel chodit s Molly McNearneyovou, spoluscenáristkou pořadu Jimmy Kimmel Live! V srpnu 2012 pár oznámil zasnoubení a v červenci 2013 se vzali. Kimmel a McNearneyová přivítali 10. července 2014 své první společné dítě, dceru Jane, a 21. dubna 2017 syna Williama „Billyho“ Kimmela.
Kimmel a debata o zdravotnické politice
Kimmel v emotivním monologu ve svém pořadu prozradil, že jeho syn Billy se narodil s vážnou srdeční vadou a tři hodiny po narození podstoupil otevřenou operaci srdce. Využil také příležitosti, aby hovořil o důležitosti dostupné zdravotní péče ve Spojených státech a pokrytí již existujících stavů. „Pokud má vaše dítě zemřít a nemusí, nemělo by záležet na tom, kolik peněz vyděláváte,“ řekl. „Myslím, že to je něco, na čem se všichni shodneme, ať už jste republikán, demokrat nebo něco jiného, ne?“
V září 2017 se Kimmel opět dostal na titulní stránky novin, když republikáni učinili další pokus o zrušení Obamacare prostřednictvím zákona Graham-Cassidy. Kimmel vyzval Cassidyho a řekl, že louisianský senátor „mi právě lhal přímo do očí“, v narážce na to, když politik nedávno vystoupil v jeho noční show a diskutoval o otázkách zdravotní péče.
Kimmel dodal: „Nevím, co se stalo Billu Cassidymu. Ale když byl na tomto propagačním turné, velmi jasně vyjmenoval své požadavky na zákon o zdravotní péči. Tohle byla jeho slova. Řekl, že chce pojištění pro všechny, žádnou diskriminaci na základě již existujících stavů, nižší pojistné pro rodiny střední třídy a žádné doživotní limity. Hádejte co? Nový návrh zákona nic z toho neobsahuje.“
V bezprecedentním kroku, zejména u moderátora noční talk show, Kimmel vyzval své diváky, aby zavolali svým zástupcům na Kapitolu, aby návrh zákona zamítli. Následovala mediální bouře, politici a odborníci reagovali na to, jak se moderátor večerníčku pustil do Cassidyho a jak komentoval debatu o zdravotnictví.
4. prosince ABC oznámila, že sedmiměsíční Billy Kimmel podstoupil druhou úspěšnou operaci srdce. Jeho otec si měl vzít volno, aby mohl být s rodinou, a hvězdy jako Chris Pratt, Tracee Ellis Rossová, Neil Patrick Harris a Melissa McCarthyová měly na týden zaskočit za moderátory pořadu Jimmy Kimmel Live!
Kimmel se do pořadu vrátil 11. prosince s Billym v náručí a prohlásil, že jeho syn si pouhý týden po operaci „vede skvěle“. Dále poděkoval lékařům v dětské nemocnici v Los Angeles a znovu se obořil na politiky, že v nedávno schváleném senátním návrhu zákona o daních nefinancují program dětského zdravotního pojištění (CHIP).