V roce 1900 navrhl Paul Ehrlich takzvanou „teorii postranního řetězce“ tvorby protilátek. Podle ní vykazují určité buňky na svém povrchu různé „postranní řetězce“ (tj. membránově vázané protilátky) schopné reagovat s různými antigeny. Když je antigen přítomen, váže se na odpovídající postranní řetězec. Buňka pak přestane produkovat všechny ostatní postranní řetězce a zahájí intenzivní syntézu a sekreci postranního řetězce vázajícího antigen ve formě rozpustné protilátky. Ačkoli se Ehrlichova myšlenka lišila od klonální selekce, byla selekční teorií mnohem přesnější než instruktivní teorie, které dominovaly imunologii v následujících desetiletích.
V roce 1955 předložil dánský imunolog Niels Jerne hypotézu, že v séru je již před jakoukoli infekcí obrovské množství rozpustných protilátek. Vstup antigenu do organismu vede k výběru pouze jednoho typu protilátky, která mu odpovídá. K tomu údajně dochází tak, že určité buňky fagocytují imunitní komplexy a nějakým způsobem replikují strukturu protilátky, aby jich produkovaly více.
V roce 1957 vyslovil David W. Talmage hypotézu, že antigeny se vážou na protilátky na povrchu buněk produkujících protilátky a „k množení jsou vybrány pouze ty buňky, jejichž syntetizovaný produkt má afinitu k antigenu“. Hlavní rozdíl oproti Ehrlichově teorii spočíval v tom, že se předpokládalo, že každá buňka syntetizuje pouze jeden druh protilátky. Po navázání antigenu se buňka množí a vytváří klony s identickými protilátkami.
Burnetova teorie klonální selekceEdit
Později v roce 1957 publikoval australský imunolog Frank Macfarlane Burnet v poněkud obskurním časopise Australian Journal of Science článek s názvem „A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection“. Burnet v něm rozšířil Talmageovy myšlenky a výslednou teorii nazval „teorie klonální selekce“. Teorii dále formalizoval ve své knize The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity z roku 1959. Imunologickou paměť vysvětlil jako klonování dvou typů lymfocytů. Jeden klon působí okamžitě v boji proti infekci, zatímco druhý je dlouhodobější, zůstává v imunitním systému po dlouhou dobu a způsobuje imunitu vůči danému antigenu. Podle Burnetovy hypotézy jsou mezi protilátkami molekuly, které pravděpodobně mohou s různou mírou přesnosti odpovídat všem nebo prakticky všem antigenním determinantám, které se vyskytují v jiném biologickém materiálu než v tom, který je charakteristický pro tělo samotné. Každý typ vzorku je specifickým produktem klonu lymfocytů a podstatou hypotézy je, že každá buňka má na svém povrchu automaticky k dispozici reprezentativní reaktivní místa odpovídající místům globulinu, který produkuje. Když se antigen dostane do krve nebo tkáňových tekutin, předpokládá se, že se naváže na povrch kteréhokoli lymfocytu nesoucího reaktivní místa, která odpovídají jednomu z jeho antigenních determinantů. Poté se buňka aktivuje a projde proliferací za vzniku různých potomků. Tímto způsobem je zahájena přednostní proliferace všech klonů, jejichž reaktivní místa odpovídají antigenním determinantům na antigenech přítomných v těle. Potomci jsou schopni aktivního uvolňování rozpustných protilátek a lymfocytů, tedy stejných funkcí jako rodičovské formy.
V roce 1958 Gustav Nossal a Joshua Lederberg prokázali, že jedna B-buňka produkuje vždy jen jednu protilátku, což byl první přímý důkaz podporující teorii klonální selekce.
.