Free Press

Anastomotické kanály, známé jako kolaterální cévy, spojují oblast zásobovanou jednou epikardiální koronární tepnou s oblastí zásobovanou jinou . Kolaterální tepny tak poskytují alternativní zdroj krevního zásobení myokardu, který byl ohrožen okluzivním onemocněním koronárních tepen, a mohou pomoci zachovat funkci myokardu při onemocnění koronárních tepen (obr. 1).

Ačkoli se často předpokládá, že jejich růst je iniciován ischémií, kolaterální tepny jsou přítomny i u osob, které nemají koronární onemocnění . Je zřejmé, že důležitější roli zřejmě hrají jiné faktory.

Ačkoli kolaterální krevní oběh po epikardiální koronární okluzi může být u některých pacientů dostatečný k uspokojení potřeb myokardu v klidu, převládá názor, že kolaterální krevní oběh obecně není dostatečný k uspokojení potřeb myokardu při zátěži a nemusí zabránit ischemii myokardu při koronární okluzi. K prevenci ischemie myokardu při akutním uzávěru cévy se obecně považuje za dostatečný průtok 20 % až 25 %, aby bylo zajištěno zásobení krví potřebné v klidu . Jeden ze čtyř pacientů bez ischemické choroby srdeční má dostatečné kolaterály ve srovnání s jedním ze tří pacientů s ischemickou chorobou srdeční . Důvody tohoto stavu nejsou zcela objasněny, ale pravděpodobně zde hrají roli genetické faktory .

Ohodnocení kolaterálního oběhu

Jak lze měřit funkci kolaterál? S výjimkou situace se známým chronickým totálním koronárním uzávěrem v současné době neexistuje žádná technika, která by umožnila kvantifikovat kolaterální oběh neinvazivně u člověka. Nejjednodušší strategií je vizuální hodnocení kolaterálních tepen pomocí koronarografie. Tu lze provést semikvantitativním způsobem, jak popsal Rentrop et al. . Rentropova metoda zahrnuje balónkovou okluzi kontralaterální koronární tepny, která se provádí zřídka. Kolaterální cévy od patentní po okludovanou jsou klasifikovány od stupně 0 (bez viditelného plnění jakéhokoli kolaterálního kanálu), stupně 1 (plnění postranních větví okludované tepny, přičemž barvivo se nedostane do epikardiálního segmentu), stupně 2 (částečné plnění epikardiální cévy) a stupně 3 (úplné plnění epikardiální cévy kolaterálami) .

Většina kliniků a vyšetřovatelů používá Rentropovo skóre bez okluze kontralaterálních cév. Patentní kontralaterální koronární tepna však zvyšuje protitlak v tomto teritoriu přijímajícím kolaterály, což podhodnocuje stupeň kolateralizace. Tato vizuální metoda má několik dalších omezení: není příliš objektivní a je ovlivněna krevním tlakem a silou podání kontrastní látky i dobou trvání snímkování.

V současnosti nejpřesnější metoda hodnocení měří tzv. index kolaterálního toku (collateral flow index, CFI). K dispozici jsou dvě metody: jedna je založena na dopplerovském měření rychlosti, které je omezeno častými artefakty. Druhá je přesnější a je založena na měření tlaku. U dopplerovského přístupu lze kolateralizaci určité koronární tepny měřit umístěním vodicího drátu zakončeného dopplerovským senzorem. Poté je třeba zablokovat antegrádní průtok koronární tepnou pomocí angioplastického balonku. Rychlost průtoku měřená dopplerovským senzorem distálně od ucpané cévy se odvozuje od kolaterál. Poté se céva angioplasticky uzavře tak, aby v ní nezůstala žádná léze, a znovu se změří rychlost průtoku, která představuje průtok normální cévou. Rychlost průtoku kolaterálou se pak porovnává s rychlostí průtoku otevřenou koronární tepnou a udává procento normálního průtoku krve, které může být zachováno prostřednictvím kolaterálního oběhu v případě náhlé okluze cévy .

Tlakový index CFI

Tlakový index distálního tlaku při okluzi cévy dělený systémovým krevním tlakem, obojí odečteno od centrálního žilního tlaku, měří tlakový CFI. Centrální žilní tlak musí být brán v úvahu jako protitlak . Dalším, jednodušším, levnějším a velmi přesným způsobem měření kolaterální funkce je intrakoronární elektrokardiogram (EKG) . Studie definovaly hranici elevace úseku ST ≥ 0,1 mV během 1 až 2minutové okluze cévy angioplastickým balónkem, která definuje nedostatečnou kolateralizaci. Pokud se navíc u pacienta během okluze cévy balonkem objeví bolest na hrudi, lze to považovat za známku nedostatečné funkce kolaterály.

Všechny tři metody, Rentropovo skóre, CFI a intrakraniální EKG, předpovídají klinické výsledky, a jsou proto užitečné . Pro výzkumné účely je CFI jednoznačně lepší, protože se jedná o spojitou hodnotu, zatímco Rentropovo skóre je ordinální a EKG dichotomická proměnná. CFI má proto větší vypovídací schopnost a zvyšuje statistickou sílu.

Byly popsány i další metody, například „wash-out kolaterometrie“, při níž se měří doba do odchodu kontrastní látky distálně od balónkem uzavřené tepny. Vyplavení je tím rychlejší, čím lépe je céva kolateralizována . Na rozdíl od výše uvedených metod však žádná z nich neprokázala prediktivní hodnotu v klinické praxi.

Determinanty kolaterálního oběhu

Stupeň kolateralizace se u jednotlivých pacientů značně liší. Po mnoho let se předpokládalo, že základním podnětem pro růst kolaterál je ischemie. Žádná studie však nedokázala přímo prokázat kauzální roli ischemie při indukci kolaterálního růstu.

Klinické studie popsaly několik nezávislých klinických a angiografických proměnných, které korelují se stupněm kolateralizace. U zdravých jedinců k nim patří hypertenze a klidová srdeční frekvence , zatímco proměnné u pacientů s ischemickou chorobou srdeční zahrnují závažnost koronární stenózy , delší trvání anginy pectoris , proximální lokalizaci léze a delší trvání okluze léze (tab. 1).

Mechanismus růstu kolaterál (arteriogeneze)

Nejdůležitějším spouštěčem růstu kolaterál, tzv. arteriogeneze, je tangenciální smykové napětí tekutiny na úrovni endotelu spolu s náborem mononukleárních buněk odvozených z kostní dřeně (obrázek 2). Po obstrukci nebo okluzi velké tepny vzniká přes již existující kolaterální anastomózy strmý tlakový gradient. Tento tlakový gradient je hnací silou pro zvýšení průtoku krve kolaterálními arteriolami, což vede ke zvýšenému smykovému napětí tekutiny, které následně aktivuje endotel kolaterálních arteriol. Přesný způsob, jakým kolaterální endotelová buňka vnímá smykové napětí, dosud nebyl odhalen. Mechanosenzorika“ je multifaktoriální proces a v současné době se má za to, že k přeměně fyzikální síly na buněčnou odpověď nejsou zapotřebí pouze určité mechanosenzitivní kanály na povrchu endotelu, ale že jako mechanosenzorika funguje spíše buňka jako celek, včetně jejího cytoskeletu , a endoteliální glykokalyx . Existují však určité kationtové kanály na povrchu buněk, které jsou považovány za přímé receptory mechanických sil (například smykového napětí: aktivovaný endotel může naopak dále spustit proces arteriogeneze). Molekuly buněčné adheze (intercelulární adhezní molekula 1 (ICAM1), vaskulární buněčná adhezní molekula 1 (VCAM1)) jsou upregulovány, aby usnadnily adhezi cirkulujících mononukleárních buněk. Vzájemná interakce s přilehlými hladkými svalovými buňkami vede k produkci oxidu dusnatého (NO) a dalších proarteriogenních molekul. Kromě tangenciálního smykového napětí tekutiny představuje cyklické napětí kolaterální arterioly další prostředek aktivace endotelu a zvýšení proliferace kolaterál. Zde přenos signálu probíhá mimo jiné prostřednictvím aktivačního proteinu 1 .

Poznání fyzikálních procesů smykového napětí a jeho silného vlivu na růst kolaterální tepny vedlo ke zkoumání umělých modelů nadměrného smykového napětí. Na zvířecím modelu femorálního arteriovenózního zkratu, kde byla vytvořena chirurgická anastomóza mezi femorální tepnou a žílou distálně od okluze femorální tepny, se silně snížil distální tlak (vyrovnal se žilnímu tlaku), čímž se zvýšil tlakový gradient, smykové napětí a nakonec i růst kolaterální tepny . Obnovení průtoku krve po okluzi femorální tepny v tomto modelu snadno přesáhlo 100 % (kontralaterální, nepodvázané strany), což dokazuje, že kolaterální arteriální průtok krve může skutečně překonat průtok krve ve zdravém oběhu. Za účelem rozboru molekulárního mechanismu stimulace růstu kolaterálních tepen vyvolané smykovým napětím byla provedena analýza exprese celého genomu z vyvinutých kolaterálních tepen v zadní končetině králíka. Celogenomové profilování odhalilo aktin-vázající Rho-aktivující protein (ABRA) jako jednoho z hráčů s nejsilnější regulací, a tedy potenciálně se silnou kauzální rolí v arteriogenezi. Experimenty s overexpresí a knockoutem skutečně potvrdily proarteriogenní roli ABRA . Další výzkum přesných molekulárních mediátorů smykového stresu odhalil, že vápníkový kanál TrpV4 je indukován smykovým stresem a jeho fyzikální nebo farmakologická aktivace stimuluje arteriogenezi . Po složitých signálních mechanismech, které přesahují rámec tohoto přehledu, dochází ke změně genové exprese a posttranskripční modulaci v endotelové buňce, což vede ke zvýšené aktivaci a expresi syntáz oxidu dusnatého (NOS2 a NOS3), které obě způsobují nejen vazodilataci, ale také stimulují kolaterální arteriální proliferaci a růst .

Tyto molekulární změny vedou k lokálnímu přitahování a aktivaci monocytů periferní krve. Ty jsou při tomto procesu nejdůležitějšími buňkami. Cirkulující monocyty transmigrují endotelem; aktivují se a vylučují produkty rozkládající matrix, jako jsou matrix metaloproteinázy (MMP), což vede k vnější arteriální remodelaci. Uvolňují také další cytokiny, které organizují proces arteriogeneze. Například chemoatraktanty pro další monocyty, jako je monocytární chemoatraktantový protein 1 (MCP-1), mitogenní faktory vedoucí k proliferaci hladkých svalových buněk, jako je růstový faktor odvozený od destiček (PDGF) a tumor nekrotizující faktor α (TNFα). Posledně jmenovaný podporuje tvorbu kolaterál prostřednictvím svého receptoru p55, jak bylo prokázáno na knockoutovaném modelu u myší .

Kromě toho se diskutuje o tom, zda pluripotentní kmenové buňky odvozené z kostní dřeně naváděné na endotel mohou dát vzniknout novým složkám cévní stěny . Nábor těchto cirkulujících progenitorových buněk (regulovaný rovnováhou oxidu dusnatého a reaktivních forem kyslíku) může souviset s molekulárním základem tvorby kolaterál.

Je důležité poznamenat, že kolaterální tepny často regredují, jakmile přestane působit smykový stimul. Tento proces nazývaný „prořezávání“ nakonec vede k vytvoření několika málo kolaterálních tepen velkého kalibru namísto vysokého počtu malých anastomóz .

Shrnem lze říci, že podle současných poznatků se růst kolaterál (nazývaný arteriogeneze) děje prostřednictvím procesu remodelace již existujících malých kolaterál (remodelace kolaterál). Tím se liší od angiogeneze, růstu nových kapilárních cév, který je vyvolán ischémií. Růst kolaterál je naproti tomu vyvolán smykovým napětím tekutiny v preformovaných kolaterálních cévách způsobeným tlakovým gradientem mezi oblastí proximálně od koronární stenózy a oblastí s nízkým tlakem po stenóze. Střihové napětí na endoteliální buňky stimuluje produkci oxidu dusnatého a MCP-1, což vede k přitažlivosti monocytů, které hrají klíčovou roli při organizování remodelace kolaterál, včetně přitažlivosti endoteliálních progenitorových buněk .

Klinický význam koronárních kolaterál

Klinický význam byl opakovaně zpochybňován, protože anastomózy často nejsou schopny obnovit průtok na normální úroveň . Ve skutečnosti se někdy dokonce předpokládalo, že přítomnost kolaterál znamená zhoršení prognózy .

V případě akutního infarktu byl prokázán význam koronárních kolaterál pro zachování funkce myokardu , omezení velikosti infarktu a pozitivní ovlivnění postinfarktové remodelace . Zvýšený kolaterální průtok byl také spojen s menší potřebou intraaortální balónkové pumpy po perkutánní koronární intervenci (PCI) a lepším stupněm zčervenání myokardu . Zdá se, že přítomnost kolaterál také snižuje mortalitu pacientů, a to především díky nižší frekvenci kardiogenního šoku . Tato pozorování podporují názor, že kolaterální průtok je modifikujícím faktorem, který je schopen zmírnit škodlivé účinky aterosklerózy na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.

Dosud se vlivem kolaterál na mortalitu zabývalo 12 studií. První z těchto studií byla publikována v roce 1971 v časopise New England Journal of Medicine. Pouze tři z těchto studií prokázaly jasný přínos kolaterál. Tato nekonzistence ve skutečnosti nepomohla vyřešit spor . Tuto nekonzistenci lze částečně vysvětlit metodou hodnocení kolaterál použitou ve většině studií; kolaterály byly „kvalifikovány“ vizuálně během koronarografie. To představuje poměrně hrubý přístup. Přesnější jsou metody založené na intrakoronárním průtoku nebo tlaku (collateral flow index) s použitím vodicího drátu zakončeného tlakovým nebo dopplerovským senzorem . Význam kolaterálního oběhu v případě chronického totálního uzávěru koronární tepny s normální funkcí levé komory je poměrně zřejmý. Existují dokonce extrémní příklady pacientů s okluzí levé hlavní tepny nebo okluzí tří cév s pouze mírnými příznaky . Vedle těchto neoficiálních důkazů souhrnná analýza výše uvedených 12 studií (zahrnujících 6 529 pacientů) jasně ukázala, že celkově jsou dobře vyvinuté kolaterály spojeny se sníženou mortalitou . V průměru se mortalita snížila přibližně o 35 % (obrázek 3).

Přestože se zdá, že kolaterály mají protektivní účinek vyvažující všechny dostupné důkazy, bylo zjištěno, že jsou spojeny s vyšším rizikem restenózy. Metaanalýza 7 studií zahrnujících celkem 1 425 pacientů ukázala, že pacienti s dobrou kolateralizací mají o 40 % vyšší riziko restenózy ve srovnání s pacienty se špatnou kolateralizací . Není však jasné, zda je tato souvislost kauzální, nebo zda kolaterály pouze představují rizikový marker. Mohlo by jít o indikaci funkce kolaterál, které brání dostatečnému průtoku stentovanou cévou. Potenciálně by kolaterály byly v těchto situacích schopny zásobovat subtendovaný myokard samy, čímž by se stentování stalo zbytečným. Bez ohledu na to se kolaterály zdají být užitečným a snadno dostupným markerem na úrovni jednotlivých pacientů pro proces klinického rozhodování. U pacientů s lépe vyvinutými kolaterálami by se kardiologové měli pokusit snížit riziko restenózy použitím lékových stentů namísto stentů s holým kovem nebo předepsáním cilostazolu .

Terapeutický potenciál

Bylo testováno několik strategií ke zlepšení funkce kolaterál (tab. 1). Důležitá role smykového napětí a monocytů byla využita jako cíle pro terapeutickou indukci kolaterál. Faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) a faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) jsou růstové faktory, které zvyšují počet monocytů, a oba prokázaly zlepšení funkce kolaterál . Mechanismus jejich účinku je pravděpodobně prostřednictvím jejich vlivu na počet, ale také na profil genové exprese monocytů, dalším mechanismem je uvolnění endoteliálních progenitorových buněk z kostní dřeně . Další terapeutickou možností je zvýšení smykového napětí pomocí zevní kontrapulzace nebo pomocí fyzického cvičení ; obě strategie prokázaly účinek na funkci kolaterál . Zevní kontrapulzaci (ECP) lze považovat za simulaci fyzického cvičení, protože zvyšuje smykové síly působící na endoteliální buňky. Opakovaně bylo prokázáno, že snižuje příznaky u pacientů s anginou pectoris, ale mechanismus účinku zůstával po léta neznámý. První kontrolovaná studie u skupiny pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří podstoupili 30hodinový program ECP s vysokým tlakem (300 mmHg), a u skupiny, která podstoupila falešnou ECP s inflačním tlakem 80 mmHg, prokázala relevantní zlepšení kolaterální funkce (CFI) mezi výchozím stavem a sledováním po 4 týdnech .

Dalším slibným prostředkem ke zvýšení růstu kolaterál je snížení tepové frekvence pomocí ivabradinu. Je známo, že bradykardie je spojena s lepší kolateralizací (tabulka 1), pravděpodobně proto, že v důsledku prodloužení diastoly nižší srdeční frekvence zvyšuje endoteliální smykové napětí. Experimentální studie naznačily přínos ivabradinu na růst kolaterál . V současné době probíhá klinická studie, která má tento koncept ověřit u člověka (identifikátor clinicaltrials.gov NCT01039389); tabulka 2.

.