Free Press

Studie design

Randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, skupinová studie non-inferiority. Protokol studie (verze 5.0, listopad 2018) se řídil standardními položkami protokolu: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Statement for protocols of clinical trials .

Setting

Zapojeno bude 37 francouzských porodnic třetí úrovně (Additional file 1).

Kritéria pro zařazení

Ženy jsou do studie způsobilé, pokud splňují všechna následující kritéria:

• Věk ≥ 18 let

• Singletonské těhotenství

• První injekce betametazonu již byla provedena

• .

  Gestační věk < 32 týdnů při první injekci betamethasonu

• Vyšetřující porodník nebo porodní asistentka obdrželi formulář informovaného souhlasu

  .žena

Vyloučovací kritéria

Ženy nejsou způsobilé pro studii, pokud splňují jedno z následujících kritérií:

• Již dostaly plnou dávku betamethasonu.

• První injekce byla podána intravaskulární cestou

• V případě předčasného porodu:

  • ○ Dilatace děložního hrdla na 4 cm nebo větší, nebo

  • ○ Ultrazvuková délka děložního hrdla 20 mm nebo více

• Jakékoli chromozomální aberace a/nebo závažné malformace plodu

.

• Špatná znalost francouzského jazyka

Studijní intervence

Ženy ze skupiny se standardní plnou dávkou dostanou druhou intramuskulární injekci 11. dávky.4 mg betamethasonu (Celestene Chronodose, MSD Francie) 24 h po první injekci betamethasonu.

Ženy z experimentální skupiny s poloviční dávkou dostanou druhou intramuskulární injekci fyziologického roztoku v séru 24 h po první injekci betamethasonu.

Ženám z obou skupin odůvodňujících záchranný kurz ACS je přidělen „balíček léčby záchranného kurzu“ ze stejné léčebné skupiny. Veškerá ostatní souběžná péče a intervence jsou během studie povoleny a žádná není zakázána.

Postupy studie (obr. 1)

Nábor

Všem ženám, které splňují podmínky studie, je po první injekci betametazonu předán informační list studie. Budou poučeny členem výzkumného týmu a vyzvány k diskusi o studii se svou rodinou v intervalu 24 hodin mezi dvěma injekcemi a před žádostí o písemný informovaný podepsaný souhlas.

Přidělení léčby a zaslepení

Po získání souhlasu matky se těsně před druhou injekcí provede randomizace pomocí webové aplikace a zabezpečeného přístupu v poměru jedna ku jedné do skupiny s plnou nebo poloviční dávkou podle počítačem vytvořeného seznamu náhodně permutovaných bloků. Randomizace je stratifikována podle porodnických jednotek a gestačního stáří (před nebo po 28. týdnu). Randomizační seznam je generován centrálně počítačem a internetová aplikace zajišťuje řádné utajení přidělení. Pořadí přidělování není přístupné žádnému členu výzkumného týmu, dokud nebude databáze dokončena a uzamčena. Pacienti, poskytovatelé péče a hodnotitelé výsledků jsou ohledně přiřazení maskováni. Ženě je přiděleno číslo studie odpovídající léčebnému balení, z nichž každé vypadá stejně a obsahuje dvě neprůhledné lahvičky se studijním označením.

Postupy pro zrušení zaslepení

O zrušení zaslepení požádá z jakéhokoli důvodu, který považuje vyšetřující lékař za nezbytný, a to telefonicky na adresu:

• DRCD v jiné než naléhavé situaci během pracovního dne a v pracovní době, adresovanou referentovi projektu DRCD.

• toxikologickému středisku nemocnice Fernanda Widala v případě nouze (viz nouzové situace vyžadující odblokování), o víkendech, svátcích, v době, kdy je DRCD uzavřeno a kdy nelze odblokování provést v DRCD

Sledování žen

Ženy budou sledovány od randomizace až do porodu.

Sledování novorozenců

Sledovací návštěvu 1. den, 48 hodin po porodu, 2. až 7. den a 28. den budou provádět neonatologové na neonatologických odděleních u předčasně narozených novorozenců a 1. den a 48 hodin po porodu neonatologové na poporodních odděleních u donošených novorozenců. Během těchto návštěv budou neonatologové hodnotit vitální a ventilační parametry novorozenců, což jsou primární a sekundární výsledné ukazatele. Poslední výzkumná návštěva se uskuteční na poporodních odděleních v den propuštění z nemocnice u donošených novorozenců a na neonatologických odděleních až po 37. týdnu postmenstruačního věku (PMA) u předčasně narozených novorozenců. Při této návštěvě budou neonatology hodnocena sekundární výsledná opatření.

Dlouhodobé sledování dětí

Neurologické hodnocení vývoje dětí certifikovanými neuropsychology je plánováno ve 3 letech věku, ale není součástí tohoto protokolu.

Výsledná opatření

Primární výsledné opatření

Primárním hodnotícím kritériem je syndrom těžké respirační tísně (RDS), definovaný jako potřeba exogenního intratracheálního surfaktantu během prvních 48 hodin života. Je považován za binární koncový bod: selhání v případě těžkého RDS, nebo neselhání.

Sekundární výsledná kritéria

Sekundární kritéria hodnocení budou měřena během novorozeneckého období až do propuštění z nemocnice u dětí narozených v termínu a nejpozději do 37. týdne PMA u nedonošených dětí. Budou zahrnovat:

• Syndrom dechové tísně definovaný během prvních 72 h jako použití kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách a/nebo doplňkového kyslíku během nejméně 24 h nebo použití mechanické ventilace.

• Přechodná tachypnoe novorozence definovaná jako potřeba kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách a/nebo doplňkového kyslíku, která vyřeší během 24 h.

• Výsledky související se závažností RDS:

  • ○ Nejvyšší vhodná frakce vdechovaného kyslíku (FiO2),

  • ○ Maximální vhodný střední tlak v dýchacích cestách (MAP),

  • ○ Použití a trvání mechanické ventilace,

  • ○ Použití a trvání oxygenoterapie,

  • ○ Potřeba oxygenoterapie po 36 týdnech po početí.

• Výsledky související s vlivem betamethasonu na další komplikace vyvolané prematuritou:

  • ○ Úmrtí novorozence před propuštěním*,

  • ○ Přijetí na novorozeneckou jednotku intenzivní péče,

  • ○ Použití inotropní podpory včetně dopaminu, adrenalinu, dobutaminu a noradrenalinu,

  • ○ Pneumotorax,

  • ○ Patentní duktus arteriosus vyžadující buď medikamentózní, nebo chirurgickou léčbu,

  • ○ Bronchopulmonální dysplazie ve 36. týdnu PMA (nutnost kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách nebo doplňkového kyslíku, případně mechanické ventilace),

  • ○ NEC a stupeň podle Bellovy klasifikace ,*

  • ○ IVH a stupeň podle Papileho klasifikace ,*

  • ○ Cystická periventrikulární leukomalacie,

  • ○ Použití postnatálních steroidů (inhalačních nebo systémových),

  • ○ Retinopatie nedonošených vyžadující anti-VEGF léčbu nebo laser*,

  • ○ Délka hospitalizace před prvním propuštěním domů,

  • ○ Přežití bez těžkého RDS, IVH 3. a 4. stupně, NEC ≥ 2. stupně nebo retinopatie nedonošených léčené anti-VEGF nebo laserem.

• Výsledky související s možnými nežádoucími účinky betamethasonu

  • ○ Porodní hmotnost při narození,

  • ○ Obvod hlavy při narození,

  • ○ Délka těla při narození,

  • ○ Podezření na časnou sepsi nebo její potvrzení léčené pomocí antibiotik během 7 dnů,

  • ○ Hypoglykémie vyžadující perorální nebo intravenózní podání glukózy nebo glukagonu během 7 dnů.

Výsledky označené hvězdičkou * jsou čtyři bezpečnostní výsledky, které budou sledovány při každé průběžné analýze.

Sběr a správa údajů

Poslední údaje budou shromažďovat vyškolení technici klinického výzkumu na elektronickém formuláři pro hlášení případů (eCRF). Aby nedošlo ke ztrátě žen při následném sledování, budou sledovat porody žen, zejména pokud proběhnou mimo vyšetřovací centra. eCRF budou pravidelně křížově kontrolovány z hlediska úplnosti. Bude sepsán plán správy dat, který bude dodržován během celého procesu správy a analýzy dat.

Důvěrnost a nakládání s daty

S daty bude nakládáno v souladu s francouzskými zákony. Dokumenty eCRF budou umístěny poskytovatelem služeb do zabezpečeného elektronického systému prostřednictvím webového navigátoru a chráněny individuálním heslem pro každého zkoušejícího a technika klinického výzkumu. Identifikační údaje účastníka budou nahrazeny nesouvisející sekvencí znaků, aby byla zajištěna důvěrnost. Řídící výbor bude mít přístup k úplnému souboru údajů o studii. Soubor databáze studie bude uchováván po dobu 15 let. Zadavatel je vlastníkem dat.

Statistická analýza

Velikost vzorku

Pro studium non-inferiority režimu s 50% snížením dávky betamethasonu budeme testovat alternativní hypotézu, že rozdíl v míře selhání mezi ramenem s poloviční a plnou dávkou nepřesáhne 4 % (což odpovídá relativnímu riziku 1,20). Toto rozpětí non-inferiority bylo získáno na základě konsenzu mezi řešiteli GROG, neonatology a metodiky studie s tím, že 4% rozdíl je nejmenší hodnota, která by byla klinicky relevantní mezi rameny a odpovídala by zachování 70% účinku režimu s plnou dávkou betamethasonu oproti placebu. Ve francouzské studii Epipage2 (2011) totiž 62 % novorozenců vystavených antenatálnímu betametazonu a narozených před 32. týdnem těhotenství z jednočetného těhotenství dostalo exogenní surfaktant. Za předpokladu, že 33 % (konzervativní hypotéza) randomizovaných žen skutečně porodí před 32. týdnem, jsme odhadli, že 20 % zařazených těhotných žen, které dostávají plný dávkovací režim betametazonu, bude mít novorozence s těžkým RDS, definovaným jako potřeba exogenního intratracheálního surfaktantu. Podle literatury je ACS zodpovědný za průměrné relativní riziko RDS 0,66 (95% CI 0,56 až 0,77) ve srovnání s placebem . Za předpokladu prevalence závažného RDS ve výši 20 % u režimu s plnou dávkou betametazonu, pro zachování 67 % horní hranice historického rozdílu mezi plnou dávkou a placebem (tj. 0,67 x (0,20-0,20/0,77)) byla rezerva 4 % (nebo vyjádřeno jako Relativní riziko (20 + 4) / 20 = 1,20). K testování hypotézy non-inferiority je tedy zapotřebí 1571 pacientů v každé léčebné skupině, přičemž jednostranná chyba typu 1 je 0,025, síla 0,80 a rozpětí non-inferiority se rovná 4 % .

Analyzovaná populace

Primární statistická analýza non-inferiority bude provedena podle principu intention-to-treat i podle protokolu, jak je doporučeno pro studie non-inferiority . Do populace intention-to-treat budou zahrnuti všichni randomizovaní pacienti podle léčebné skupiny, do které byli náhodně zařazeni, bez ohledu na to, jakou léčbu případně dostali. Do analýzy podle protokolu (per protocol – PP) budou zahrnuty pouze účastnice, které splňují protokol z hlediska způsobilosti, intervencí a hodnocení výsledků: ženy budou z této analýzy vyloučeny, pokud nesplnily kritéria způsobilosti, pokud po randomizaci nedostaly žádnou intervenci, pokud dostaly intervenci opačného ramene jako první a/nebo záchrannou kúru a pokud byla intervence předávkována nebo intravenózní. Ženy, které obdržely první kúru tak, jak byly randomizovány, ale které obdržely neúplnou záchrannou kúru, budou analyzovány ve svém randomizačním rameni.

Vnitřní analýza

K řešení etických problémů (i) studie vysoce rizikové populace (těhotné ženy a předčasně narození novorozenci), (ii) možného zvýšeného počtu dětí s těžkým RDS v důsledku snížení dávky betametazonu, (iii) předpokládané délky zařazení (30 měsíců), (iv) počtu kojenců plánovaného pro fixní analýzu (n = 3142) a (v) primárního koncového bodu měřeného v prvních 48 h života, bude použita metoda sekvenční analýzy dat, která umožní stanovit pravidla pro zastavení. Analýzy budou provedeny po každých 300 novorozencích, kteří dosáhnou primárního výsledku na základě záměru léčby. Studie může být zastavena z následujících důvodů:

1. i.

   Inferiorita experimentální skupiny v primárním výsledku,

2. ii.

   Neinferiorita experimentální skupiny u primárního výsledku,

Nakonec je plánováno maximálně 11 analýz.

Pro primární výsledek bude použit sekvenční design neinferiority s výdajovými funkcemi alfa a beta pro kontrolu chyby prvního, resp. druhého typu. Pro odhad hraničních křivek jsme zvolili monotónní funkci navrženou Kimem a DeMetsem a zobecněnou Jennisonem a Turnbullem . Kritické hodnoty hraničních křivek jsou definovány pro každou průběžnou analýzu. Při každé průběžné analýze bude s těmito kritickými hodnotami porovnán maximálně věrohodný odhad rozdílu míry selhání léčby mezi plnou a poloviční dávkou a bude zkontrolována nutnost zastavení studie.

Kromě této sekvenční primární analýzy bude zjišťována míra a procento čtyř bezpečnostních výsledků (označených výše *: novorozenecké úmrtí, IVH 3. a 4. stupně, NEC ≥ 2. stupně a retinopatie nedonošených léčená anti-VEGF nebo laserem), aby se zjistilo případné zvýšení v experimentální skupině. Tyto odhady budou provedeny na celkové populaci a podle gestačního stáří při porodu (narození před 28. týdnem, mezi 28. a 32. týdnem a po 32. týdnu), protože očekávaná prevalence se v jednotlivých podskupinách liší.

Závěrečné analýzy

Analýza dat a podávání zpráv se bude řídit pokyny CONSORT pro neinferioritní randomizované kontrolované studie . Obě skupiny budou porovnány z hlediska charakteristik žen a novorozenců. Kvalitativní proměnné budou shrnuty podle počtu a procenta pacientek v každé léčebné skupině.

Konečná primární statistická analýza non-inferiority bude provedena u všech novorozenců zařazených do studie, včetně těch, kteří se nezúčastnili průběžné analýzy. Bude odhadnut rozdíl mezi mírou selhání pozorovanou v obou ramenech spolu s jeho dvoustranným intervalem spolehlivosti. Konečná hranice rozdílu bude porovnána s kritickou hodnotou odpovídající počtu žen nakonec zařazených do studie, aby bylo možné tvrdit či netvrdit non-inferioritu. Pro shrnutí výsledku u primárního výsledku bude použit obrázek zobrazující intervaly spolehlivosti a hranici non-inferiority.

Analýzy ostatních předem specifikovaných sekundárních výsledků budou spočívat v odhadech a porovnání obou ramen. Bude zkonstruován 95% interval spolehlivosti pro rozdíl mezi rameny. K porovnání režimu s plnou dávkou a režimu s poloviční dávkou bude použit χ2 nebo Fisherův přesný test pro kategoriální proměnné a Studentův nebo Mannův-Whitney-Wilcoxonův test pro spojité proměnné podle podmínek platnosti. Všechny tyto statistické testy budou oboustranné a hladina statistické významnosti bude stanovena na 5 % (dvoustranná).

Analýzy podskupin

Plánované analýzy podskupin zahrnují:

• Gestační věk při narození (narozené před 28. týdnem, mezi 28. a 32. týdnem a po 32. týdnu)

• Pohlaví novorozence

Pro tyto podskupiny budeme opakovat:

• Primární analýza s použitím intervalu spolehlivosti pro rozdíl mezi plnou a poloviční dávkou.

• Následující sekundární analýza: úmrtí, IVH stupně 3 a 4, NEC stupně ≥ 2 nebo retinopatie nedonošených léčená anti-VEGF nebo laserem, přežití bez závažného RDS, IVH stupně 3 a 4, NEC stupně ≥ 2 nebo retinopatie nedonošených léčená anti-VEGF nebo laserem, s použitím dvoustranných testů, jak je uvedeno výše.

Pro obě tyto analýzy použijeme Holm-Bonferroniho metodu k úpravě na mnohočetnost analýz .

Statistické analýzy budou provedeny pomocí systému SAS (V.9.4; SAS institute) a softwarem R (V 3.4.2).

Řídící výbor studie

Řídící výbor studie bude zahrnovat koordinujícího zkoušejícího (TS), vědeckého ředitele (OB), biostatistika (MU), metodiky (CAi a CAs) a zástupce zadavatele a oddělení odpovědného za sběr a správu údajů. Ti budou zodpovědní za organizaci a koordinaci studie. Budou se scházet čtvrtletně, aby zhodnotili průběh studie.

Monitorování bezpečnosti

Bezpečnost studie bude vyhodnocovat nezávislý výbor pro monitorování bezpečnosti údajů (DSMB) při každé průběžné analýze nebo v případě, že si zadavatel nebo řídicí výbor vyžádá další analýzy. DSMB bude zahrnovat odborníky nebo zástupce z oblasti porodnictví, neonatologie a metodologie klinických hodnocení. Při prvním setkání DSMB potvrdí, že metodika je slučitelná s bezpečností účastníků. Před každým zasedáním DSMB jim bude poskytnut úplný seznam všech nežádoucích příhod a statistická zpráva včetně popisu populace a výsledků průběžné analýzy, jak je popsáno výše. Na každém zasedání může DSMB vydat doporučení k dočasnému nebo definitivnímu zastavení studie, pokud podle jeho názoru existuje neočekávané nebo nepřijatelné riziko pro ženy nebo novorozence, nebo pokud průběžná analýza naznačuje non-inferioritu nebo futilitu.

Etika

Statistický plán byl sepsán před zahájením studie a schválen řídícím výborem, zadavatelem, francouzskou Agence National pour la Sécurité du Médicament (ANSM) a DSMB. Všechny změny budou podléhat schválení těchto subjektů.

Politika šíření informací

Řídící výbor určí plán politiky šíření informací. Autorství rukopisů předložených k publikaci se bude řídit kritérii definovanými Mezinárodním výborem editorů lékařských časopisů.

.