Free Press

Diskuze

Na základě našich údajů je u dítěte s kojeneckým nystagmem a bez dalších neurologických příznaků mnohem pravděpodobnější oční senzorická než neurologická příčina nystagmu. Nicméně navzdory rozdělení do několika širokých skupin je etiologií dětského nystagmu mnoho a jsou různorodé (viz tabulka 1), což činí diagnostické vyšetření náročným. Pacientům a rodinám se nejlépe popisuje jako proces, v němž se provede logické postupné hodnocení. Přes veškerou snahu bude mít přibližně 4 % pacientů neznámou příčinu kojeneckého nystagmu a dalších 10 % bude zařazeno do skupiny motorického nystagmu nebo idiopatické diagnózy, což je diagnóza vyloučená, která má nicméně dobrou prognózu stabilního, téměř normálního vidění.

Dětští oftalmologové a specialisté na genetická oční onemocnění mají zájem na vytvoření algoritmu pro hodnocení těchto pacientů. Klasifikace nystagmu podle CEMAS (2) je sice užitečná pro kategorizaci průběhů nystagmu, ale neprokázala se jako užitečná pro diagnostiku etiologie. Protože nystagmografie není v ordinacích dětských oftalmologů rutinně dostupná a protože užitečnost těchto záznamů pro diagnostiku na velkém klinickém vzorku nebyla studována, byla by to úrodná oblast pro další výzkum. Studie srovnávající nystagmus pacientů s albinismem a pacientů s FRMD7 zjistila, že ačkoli existují skupinové rozdíly, rozdíly mezi jednotlivci nejsou diagnostické (25). V našem studovaném souboru jsme zjistili v podstatě stejný jev (obrázek 8). Například rovingový nystagmus byl nadměrně zastoupen u LCA, ale vyskytoval se i u mnoha dalších poruch. Zatímco vlnovka nystagmu v současné době většině lékařů v diagnostice nepomáhá, mnoho jiných současných technologických a molekulárně genetických zdrojů ano.

Zjistili jsme, že je užitečné přemýšlet o diferenciální diagnostice dětského nystagmu tak, že jej nejprve rozdělíme do 3 širokých kategorií: Neurologické příčiny, příčiny související se zrakem/očima a příčiny související s poruchami okulomotoriky/pohybů očí. Pro stručnost budeme tyto skupiny označovat jako neurologické, oční a motorické. První dělení vychází z anamnézy pacienta při narození a v rodině, z jeho růstu a vývoje. Pokud není relevantní rodinná anamnéza a objeví se známky neurologických problémů, je prvním vyšetřením magnetická rezonance mozku. Pokud není žádná relevantní rodinná anamnéza a nejsou žádné neurologické příznaky, použijí se nálezy z kompletního dětského očního vyšetření k nasměrování pomocných testů, přičemž nejpravděpodobnější testy se objednají jako první. Je vidění velmi špatné a doprovázené vysokou dalekozrakostí? To nejlépe odpovídá LCA a nejprve se objedná molekulárně genetické vyšetření. Vyskytují se vady transiluminace duhovky? Lze provést OCT makuly, nebo pokud je dítě příliš malé, lze zvážit molekulárně genetické vyšetření albinismu, zejména pokud má dítě snadné modřiny nebo krvácení a/nebo pokud by rodina využila informace pro plánování rodiny. Ruční OCT je užitečné zejména u malých kojenců, u nichž může být provedeno při vědomí (28), nebo u batolat může být provedeno v anestezii. Je zornice ektopická nebo oválná? Mělo by se zvážit vyšetření PAX6. Pokud nejsou k dispozici žádné zjevné nálezy, které by vyšetření nasměrovaly, je ERG často nejlepším prvním testem. Tímto testem lze obecně rozdělit příčiny na genetické dystrofie sítnice oproti všem ostatním (neurologickým, anatomickým, motorickým).

Bylo zjištěno, že asymetrický VEP je specifickým znakem albinismu. Je to způsobeno anomálním křížením vláken optického chiasmatu, které vede k většímu potenciálu v kontralaterální zrakové kůře. Asymetrie mezi potenciály se liší podle věku i podle pacienta (29). V molekulární éře jsme zjistili, že VEP je mnohem obtížněji interpretovatelný než jiné dostupné testy. Z tohoto důvodu jsme VEP do našeho algoritmu nezařadili, nicméně někteří lékaři, kteří mají s jeho použitím u pacientů s albinismem velké zkušenosti, se mohou rozhodnout zařadit jej do svého osobního vyšetření pacientů s dětským nystagmem. Obrázek 9 představuje jeden z možných algoritmů, který je modifikací vývojového diagramu předloženého na stránkách American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site(www.aao.org).

Prvním krokem je vždy kompletní dětské oční vyšetření včetně cykloplegické refrakce s podezřením na velmi vysoké refrakční vady a použitím technik nezbytných k jejich odhalení. Samotná velmi vysoká refrakční vada může způsobit nystagmus (obecně větší než -15D krátkozrakost nebo +10D dalekozrakost) a bez velmi pečlivé cykloplegické retinoskopie ji lze u neklidného dítěte snadno přehlédnout. Pokud se reflex při retinoskopii jeví jako plano, tj. bez pohybu s obvyklým posunem pracovní vzdálenosti, měly by být použity čočky s vysokým plusem a vysokým minusem (-10, +10 atd.), aby bylo možné posoudit, zda se při jedné z nich reflex nepohne, což znamená extrémně vysokou refrakční vadu.

Nystagmus jakéhokoli typu a v jakémkoli směru může být odeslán k dětským oftalmologům a specialistům na genetické oční choroby. Dva pacienti v našem souboru měli třepotavý, asymetrický, jemný nystagmus, který je typický pro spasmus nutans. Spasmus nutans je definován jako samovolně omezený benigní nystagmus v dětském věku, o němž se často předpokládá, že souvisí s neurologickou nezralostí. Tento typ nystagmu může být přítomen také u dětských mozkových nádorů, takže lékaři si jsou akutně vědomi rizika přehlédnutí léze, která může být viditelná na MRI. Ale i když je tento vzorec nystagmu typický pro spasmus nutans nebo, což je zlověstnější, pro nádory diencefala nebo optického chiasmatu, není pro tyto poruchy specifický. Pokud je MRI negativní, je třeba provést další vyšetření. U několika pacientů v našem souboru došlo k několikaleté prodlevě mezi získáním negativní MRI a kompletním oftalmologickým vyšetřením. Zajímavé je, že oba pacienti s počáteční diagnózou spasmus nutans v našem souboru měli elektronegativní ERG s konečnou diagnózou CSNB v důsledku CACNA1F u jednoho pacienta a TRPM1 u druhého. Ani jeden z těchto pacientů si nestěžoval na noční slepotu a u obou se nystagmus časem zmírnil, i když v časné adolescenci stále přetrvával. Je známo, že u některých pacientů s CSNB nystagmus ustupuje. V literatuře je mnoho zpráv o tom, že nystagmus podobný spasmu nutans je způsoben dystrofií sítnice (30,31), a dokonce byl kvůli těmto diagnózám publikován vynikající článek s názvem „Electroretinography is necessary for spasmas nutans workup“ (32). Přesto u mnoha pacientů se spasmus nutans nemusí být nikdy provedeno kompletní vyšetření, pokud je jejich zrak téměř normální a nystagmus ustoupí, a protože mnoho pacientů s CSNB má velmi protetické projevy svých genetických mutací, je možné, že mnohem více pacientů se „spasmus nutans“ má CSNB, než víme.

Tyto případy ukazují, že normální nebo negativní MRI u dítěte s nystagmem by nikdy neměla být posledním krokem – po negativní MRI by mělo následovat oftalmologické vyšetření. Ze stejného důvodu, pokud je provedeno oftalmologické vyšetření a existuje oční diagnóza, pokud se objeví změny nebo pokud diagnóza neodpovídá klinickému obrazu, měla by být MRI přesto provedena. Viděli jsme pacienta s klasickou negativní vlnou ERG a nystagmem a zrakovou ostrostí odpovídající CSNB, který později začal ztrácet zrak. Magnetická rezonance odhalila středočárový nádor mozku. I když je to neobvyklé, někteří pacienti budou mít dvě poruchy. Při vyšetřování těchto složitých pacientů hraje důležitou roli klinická prozíravost.

Je třeba pečlivě vyšetřit na štěrbinové lampě duhovky na transiluminaci, kterou lze pozorovat u albinismu, aniridie a onemocnění PAX6 bez úplné aniridie, které jsou všechny spojeny s hypoplazií fovey a nystagmem. Nemoc PAX6 se může projevovat úplnou aniridií nebo kataraktou, elipsoidní duhovkou nebo jinými mírnými anomáliemi duhovky (33,34). Pacienti s Waardenburgovým syndromem mohou mít také transiluminaci duhovky a mohou mít případně také foveální hypoplazii a nystagmus; jeden pacient v naší kategorii foveální dysplazie má Waardenburgův syndrom s mutací MITF a foveální hypoplazii. V literatuře existuje zpráva o Waardenburgově pacientovi s mutací MITF a nystagmem, kterou autoři připisují digenické dědičnosti s mutací OCA1 (35), nicméně je pravděpodobnější, že samotný Waardenburgův syndrom může být spojen s foveální hypoplazií a nystagmem, protože MITF je v pigmentační kaskádě. O této otázce je třeba provést další studie. Byl popsán stav zvaný FHONDA, což je foveální hypoplazie bez snížené pigmentace (36,37). Gen pro FHONDA jsme zařadili do našeho panelu genů pro albinismus. Fotografie na štěrbinové lampě pořízené speciálně pro zachycení transiluminace duhovky mohou u malého, pohybujícího se dítěte prokázat vady, které nebyly na štěrbinové lampě viditelné. Lischovy uzlíky nebo jiné anomálie duhovky mohou poskytnout vodítko k nádorům a syndromům spojeným s nystagmem, jako je neurofibromatóza. Další důležitou součástí vyšetření na štěrbinové lampě je zobrazení předního sklivce pod velkým zvětšením a posouzení přítomnosti či nepřítomnosti buněk. Vitritida může být primárním imunitním onemocněním nebo může být sekundární u některých, ale ne u všech, dětských degenerací sítnice (38).

Objev FRMD7 jako „motorického“ genu pro nystagmus je fascinující a funkce tohoto genu a proteinu by měla otevřít cestu k lepšímu pochopení mechanismů stojících za nystagmem a cílů léčby (39). Podobně, zatímco Downův syndrom je již dlouho znám jako predispozice pro nystagmus, teprve nedávno byly studovány a popsány oční nebo neurologické aberace zodpovědné za nystagmus u pacientů s trizomií 21 (40).

V naší studii stejně jako v jiných studiích dětského nystagmu je více postižených mužů než žen. To pravděpodobně představuje význam poruch spojených s chromozomem X, jako je XL albinismus, XL FEVR, XLRP a FRMD7.

Fundusové vyšetření je zásadní a často představuje klíč k diagnóze. Stejně jako při vyšetření na štěrbinové lampě, pokud dítě není schopno plně spolupracovat, může být snazší pořídit rychlou fotografii fundu než získat úplný pohled nepřímým oftalmoskopem. Sítnice musí být vyšetřena na pigmentaci podobnou kostním skvrnám na periferii, která se vyskytuje u různých typů retinitis pigmentosa (ta však obvykle není přítomna v raném dětství, i když se časem vyvine), numulární pigment nebo zúžené arterioly. Makula musí být vyšetřena na pigmentové změny a fovea na otupení nebo absenci, jak je tomu u hypoplazie fovey. V nejtěžší formě mohou cévy probíhat přímo přes oblast, která by měla být foveou. OCT přineslo revoluci v diagnostice dvou příčin nystagmu: foveální hypoplazie a cystoidního makulárního edému (CME). Hypoplazie fovey se může vyskytovat u několika stavů a je velmi často spojena s nystagmem. CME je mnohem méně častou příčinou nystagmu, nicméně pokud je závažný a má časný začátek, jako je tomu v některých případech Usherova typu 1, nebo pokud se nejedná o skutečný CME, ale o foveální cysty pozorované u juvenilní retinoschízy vázané na chromozom X se závažným časným začátkem, může být přítomen nystagmus.

Je jasné, že pacienti s abnormálním vyšetřením sítnice by měli podstoupit ERG, OCT nebo genetické vyšetření na poruchy sítnice. Druhou skupinou pacientů, kteří toto vyšetření potřebují, jsou paradoxně pacienti se zcela normálně vypadající sítnicí. Mnoho typů LCA, neuronální ceroidní lipofuscinózy, CSNB, achromatopsie a dalších poruch nemá na počátku života žádné známky na sítnici při fundoskopii.

Hypoplazie zrakového nervu je poměrně častá. Bylo zjištěno, že je častější u potomků velmi mladých matek při jejich prvním těhotenství (41). Pokud je mírná a nenápadná, může být užitečné OCT zrakového nervu, které potvrdí velikost disku a tloušťku vrstvy nervových vláken sítnice. Při podezření na ni je třeba provést magnetickou rezonanci mozku, aby se zhodnotila hypofýza a septum pellucidum. Pokud jsou nervy bledé, mohlo dojít k pre- nebo peri-natálnímu inzultu, který způsobil atrofii optiku, což lze potvrdit pomocí MRI. To může být také spojeno s extrémně předčasným porodem.

Měla by být odebrána pečlivá rodinná anamnéza, zejména dotaz na rodinné příslušníky se špatným zrakem, u kterých se objevily neurologické příznaky, onemocnění ledvin nebo jiné přidružené nálezy. Důležitá je také anamnéza pacienta, a to i v případě, že je velmi mladý. Předčasný porod, zejména extrémní nedonošenost 28 týdnů gestačního věku nebo méně, může být spojen s následky retinopatie nedonošených, abnormalitami fovey a makuly a neurologickými následky. Několik dětí s velmi předčasným porodem je v našem souboru rozprostřeno mezi kategorie foveální dysplazie, neurologické a multifaktoriální onemocnění, což ukazuje, jak složitá může být etiologie.

Od lékaře primární péče je třeba získat růstové grafy výšky, hmotnosti a obvodu hlavy a také věk, ve kterém děti splnily vývojové milníky. Sledujte, jak dítě chodí po místnosti, dosahuje na hračky, sedí bez pomoci. Jakákoli odchylka v těchto neurologických parametrech by měla naznačovat užitečnost vyšetření magnetickou rezonancí.

Nález při dětském očním vyšetření i anamnéza by měly nasměrovat další postup při vyšetření. V případě anomálií zrakového nervu může být vhodným prvním krokem magnetická rezonance. Pacienti s albinismem a poruchami souvisejícími s PAX6 však mají často malé, šedé nebo abnormální optické nervy. Abychom je ušetřili zbytečné magnetické rezonance, je třeba pátrat po transiluminaci duhovky a hypoplazii fovey. Nyní je k dispozici ruční OCT, a přestože je obtížné jej získat u bdělého dítěte, lze jej provést rychleji v anestezii než MRI. Další možností je zvážit genetické vyšetření na albinismus nebo PAX6 velmi brzy, pokud existují známky toho, že duhovka a fovea nejsou normální, ale nelze získat definitivní štěrbinovou lampu a OCT. V těchto případech, pokud jsou nalezeny 2 definitivní mutace způsobující onemocnění ve známém genu pro albinismus nebo jedna definitivní mutace v genu PAX6, může být další vyšetření zbytečné.

U kojence s nystagmem, zejména pokud rotuje s velmi špatným viděním a bez dalších očních abnormalit, je nejpravděpodobnější diagnózou Leberova kongenitální amauróza. Nezaznamenaný elektroretinogram může stanovit diagnózu této kategorie, nemůže však určit, který z 19 známých genů ji způsobuje. U jednoho typu LCA, spojeného s RPE65, proběhly úspěšné klinické studie subretinální náhrady genu a pacienti s mutacemi v tomto genu mohou mít z léčby prospěch (42,43,44). Kromě toho je možné, aby rodiče provedli oplodnění in vitro (IVF) s preimplantačním genetickým testováním pro budoucí děti, pokud znají mutace u svého postiženého dítěte. Vzhledem k tomu, že genetické testování LCA je dnes standardní a komerčně dostupné, je molekulárně genetická diagnostika u těchto dětí nejpřesnější. Kromě toho je ERG u bdělého dítěte výzvou pro rodiče i dítě (a toho, kdo ERG provádí), zatímco provedení ERG v anestezii s sebou nese rizika anestezie. Pokud genetické vyšetření není diagnostické, algoritmus se vrací k ERG, protože to může přinést překvapení, např. vzorec více naznačující CSNB nebo achromatopsii než LCA, což může být vodítkem pro další genetické vyšetření. Je pravděpodobné, že existuje více než 19 známých genů pro LCA, protože u některých typických pacientů dosud nebyly nalezeny žádné mutace; těmto pacientům lze nabídnout zařazení do výzkumného protokolu určeného k nalezení těchto neznámých genů.

Dalším přínosem molekulárně genetického testování u dětí s klinickou diagnózou LCA, ať už před nebo po ERG, je prognóza selhání ledvin. Senior-Lokenův syndrom neboli nefronoftíza při degeneraci sítnice býval černou skříňkou, u níž nebylo možné zjistit, kteří pacienti s LCA jsou ohroženi. Nyní víme, že mutace v genech NPHP mohou způsobit samotný LCA, LCA se selháním ledvin nebo selhání ledvin s pozdějším nástupem retinitis pigmentosa (45,46). Včasná identifikace těchto pacientů je může dostat k poskytovatelům péče o ledviny dříve, než dojde k jejich selhání.

V našem souboru se ukázalo, že i když byla MRI správným prvním vyšetřením, někdy nebyla nejpřínosnějším prvním vyšetřením. Čtyři děti ze dvou nepříbuzných rodin přišly ke svým lékařům primární péče s nystagmem, ataxickou chůzí, opožděným vývojem a opožděnou řečí. Tyto děti podstoupily vyšetření magnetickou rezonancí, která byla vyhodnocena jako normální. O několik let později byly odeslány na vyšetření genetických očních chorob a bylo provedeno ERG pro indikaci nystagmu a noční slepoty. Elektroretinogramy byly pozoruhodně abnormální. To v kombinaci s jejich dalšími symptomy a příznaky zařadilo Joubertův syndrom do diferenciální diagnózy a panel exomového sekvenování sítnice odhalil v každé rodině 2 mutace v genu, o němž je známo, že způsobuje Joubertův syndrom. Po stanovení těchto ERG a molekulárně genetických diagnóz jsme požádali o opětovné přečtení snímků a u jednoho dítěte z každé rodiny byl zaznamenán příznak „stoličkového zubu“. To je další příklad toho, proč si děti s dětským nystagmem zaslouží kompletní pediatrické oční vyšetření v raném věku s kompletním vyšetřením, i když jsou přítomny i neurologické příznaky.

Slabinou naší studie je, že pacienti s neurologickou příčinou dětského nystagmu mohli být přehlédnuti, protože tito pacienti byli odesláni na dětskou oftalmologii nebo na oddělení genetických očních chorob. Mohou existovat další pacienti, kteří se dostaví jinam pouze s nystagmem, mají MRI s nalezenou diagnostickou abnormalitou pro jejich nystagmus a nikdy nejsou odesláni. To je možné a bylo by zajímavé provést studii diagnóz dětského nystagmu u dětí, které se dostaví k jiným typům lékařů, aby bylo možné provést srovnání. Bylo by však nutné zahrnout pouze pacienty s kompletním vyšetřením. Čím více pacientů bez kompletního vyšetření v sérii, tím vyšší procento „motorické“ nebo idiopatické kategorie. Například studie 62 pacientů s nystagmem na škole pro nevidomé ve Švédsku zjistila, že asi 43 z nich mělo zjevné základní onemocnění a z 19 s izolovaným „vrozeným nystagmem“ jako jedinou diagnózou; po vyšetření měli 2 albinismus, 4 zřejmě izolovanou foveální hypoplazii, 3 achromatopsii, 1 dystrofii tyčinkového čípku a 1 vysokou myopii (47). V práci Fu et al. (3) byla hodnocena zraková ostrost u 214 pacientů se syndromem dětského nystagmu. Došli k závěru, že zraková ostrost koreluje se základní etiologií nystagmu, která byla ze záznamů shromážděna jako idiopatický INS u 84, albinismus u 71, ONH u 23, vrozená porucha sítnice u 36 (včetně achromatopsie/modré monochromie čípků u 13), LCA u 8, degenerace tyčinek nebo čípků u 9. V této studii se uvádí, že zraková ostrost koreluje se základní etiologií nystagmu. Hypoplazie fovey byla diagnostikována u 6 pacientů. Jedná se tedy o sérii podobného rozsahu jako naše, nejčastější diagnóza byla idiopatická, podobně jako v naší „motorické“ klasifikaci. Kongenitální idiopatický nystagmus (CIN), obdoba našeho „motorického nystagmu“ a idiopatického dětského nystagmu, se může dědit jako autozomálně dominantní, recesivní nebo X-vázaná porucha, ale protože jediným dosud známým genem je FRMD7, musí být u většiny pacientů stále diagnózou vyloučení (48). Bez standardního vyšetření si však nelze být jistý, kolik pacientů z této kategorie má jinou, specifičtější diagnózu.

Mnoho pacientů z našeho souboru, kteří mají základní neurologickou diagnózu, bylo nejprve vyšetřeno neurology, byla jim stanovena diagnóza pomocí magnetické rezonance a poté byli odesláni na dětské oční vyšetření, protože se domnívali, že nystagmus může ovlivňovat jejich zrak nebo může být příznakem problémů se zrakem vedle primární příčiny nystagmu. Navzdory tomuto způsobu odesílání měla pouze 2 % pacientů v této sérii nystagmus způsobený čistě neurologickou příčinou.