Free Press

Úvod

Renální dysfunkce (RD) je častým nálezem u srdečního selhání (SS) a stala se jedním z nejsilnějších prognostických ukazatelů u těchto pacientů.1,2 U HF však existuje více různých mechanismů schopných iniciovat snížení glomerulární filtrace (GFR) a mechanismus, který je základem snížení GFR, má pravděpodobně důležité prognostické a terapeutické důsledky.3-6 Bohužel bylo dosaženo jen omezeného pokroku, pokud jde o odlišení těchto potenciálních mechanistických podtypů RD.

Klinická perspektiva na str. 239

Poměr dusíku močoviny a kreatininu v krvi (BUN/Cr) se v klinické medicíně hojně používá k odlišení prerenální RD od vlastního onemocnění renálního parenchymu.7 Rozlišovací schopnost BUN/Cr je založena na intrarenálních mechanismech řídících tubulární manipulaci s močovinou. V prostředí prerenálního stresoru, jako je dehydratace, způsobuje výrazná renální neurohormonální aktivace (tj. zvýšení vazopresinu, renální sympatické nervové aktivity a osy renin-angiotenzin-aldosteron) disproporční reabsorpci močoviny ve srovnání s reabsorpcí kreatininu.8-11 Podobně i RD vyvolaná VF je tradičně klasifikována jako prerenální forma RD a předpokládá se, že renální neurohormonální aktivace představuje významný mechanistický příspěvek ke genezi této formy RD.12 Stejná fyziologie, která umožňuje rozlišit BUN/Cr při chronickém vnitřním onemocnění ledvin od dehydratace, by se tedy měla uplatnit i při rozlišování RD vyvolané VF. Pozoruhodné je, že jsme nedávno uvedli, že BUN/Cr může odlišit klinicky důležité podskupiny RD, což dokládá zjištění, že v podstatě veškeré riziko úmrtí, které lze přičíst RD, se omezuje na pacienty se zvýšeným BUN/Cr.4

Vzhledem k tomu, že většina prerenálních forem RD je reverzibilní, pokud je nasazena vhodná léčba, je pravděpodobné, že některé formy RD vyvolané HF budou také reverzibilní. Skutečnost, že ke zlepšení renálních funkcí (IRF) zřejmě dochází až u 30 % akutně dekompenzovaných pacientů s HF s jejich návratem ke kompenzaci, tuto možnost podporuje.13,14 Vzhledem k tomu, že zvýšená hodnota BUN/Cr je často spojena s reverzibilní prerenální fyziologií, předpokládali jsme, že zvýšená hodnota BUN/Cr při přijetí identifikuje pacienty s reverzibilní RD indukovanou HF, která se zlepší při léčbě jejich dekompenzované HF. Nicméně vzhledem k tomu, že IRF je u většiny pacientů přechodná, předpokládali jsme také, že navzdory této potenciální reverzibilitě bude RD při zvýšeném BUN/Cr stále spojena se zhoršeným přežitím.13,14 Primárním cílem této studie bylo zjistit, zda výchozí hodnota BUN/Cr může identifikovat pacienty s reverzibilní RD, a potvrdit ve stejné populaci naše předchozí pozorování, že RD v prostředí zvýšené hodnoty BUN/Cr je spojena s podstatně zhoršeným přežitím.

Metody

Byly přezkoumány po sobě jdoucí příjmy z let 2004 až 2009 na kardiologické a interní oddělení nemocnice University of Pennsylvania s primární diagnózou městnavého KV při propuštění. Podmínkou zařazení byla hladina natriuretického peptidu typu B při přijetí >100 pg/ml do 24 hodin od přijetí, délka pobytu 3 až 14 dní a dostupnost sérových hladin kreatininu a BUN. Bylo 7 pacientů, kteří neměli při přijetí k dispozici sérové hladiny BUN a kteří splňovali všechna ostatní kritéria pro zařazení, což vysvětluje mírně nižší počet pacientů v této kohortě než v mateřské kohortě, z níž byla odvozena.13 Pacienti na náhradní léčbě ledvin nebo pacienti přijatí k intervenční kardiologii (aby se zabránilo zmatení kontrastní nefropatií) byli vyloučeni. V případě více hospitalizací jednoho pacienta byla ponechána první hospitalizace. Funkce ledvin po propuštění byla zjišťována u podskupiny pacientů s dostupnými údaji, jak bylo popsáno dříve.13

Odhadovaná GFR (eGFR) byla vypočtena pomocí rovnice modifikované diety a renálního onemocnění se 4 proměnnými.15 Pokud není uvedeno jinak, IRF byla definována jako ≥ 20% zvýšení kdykoli během hospitalizace a zhoršení funkce ledvin (WRF) po propuštění jako ≥ 20% pokles eGFR od propuštění k ambulantní hodnotě, což odpovídá dříve publikovaným studiím IRF a WRF.3,5,6,13,14,16,17 Úmrtnost ze všech příčin byla stanovena pomocí indexu úmrtnosti sociálního zabezpečení.18 Dávky kličkových diuretik byly přepočítány na ekvivalenty furosemidu, přičemž 1 mg bumetanidu =20 mg torsemidu =80 mg furosemidu pro perorální diuretika a 1 mg bumetanidu =20 mg torsemidu =40 mg furosemidu pro intravenózní diuretika. Studie byla schválena institucionální revizní komisí nemocnice University of Pennsylvania.

Statistická analýza

Primárním cílem této analýzy bylo vyhodnotit souvislost mezi vstupním BUN/Cr a IRF během léčby akutní dekompenzace KV. Pro účely primární analýzy a pokud není uvedeno jinak, byl BUN/Cr považován za spojitou kovariátu. Uváděné hodnoty jsou průměr±SD, medián (25.-75. percentil) a procenta. K porovnání spojitých proměnných byl použit nezávislý Studentův t test nebo Wilcoxonův rank-sum test. Pearsonův χ2 byl použit k hodnocení asociací mezi kategorickými proměnnými. Spearmanovy korelační koeficienty byly použity ke zkoumání statistické závislosti mezi 2 proměnnými. Pro usnadnění interpretovatelnosti popisné statistiky týkající se BUN/Cr byla tato proměnná pro tyto analýzy dichotomizována jako ≥20 nebo <20 (v souladu s běžnou klinickou praxí). K odhadu souvislosti mezi BUN/Cr a IRF po úpravě na potenciální matoucí faktory byla provedena multivariabilní logistická regresní analýza. Kandidátní kovariáty pro multivariační modely byly získány screeningem klinických charakteristik na souvislost s IRF při P≤0,2.13 Pomocí zpětné eliminace byl v konečném modelu ponechán každý kovariát, jehož odstranění vedlo ke změně poměru šancí (OR) pro BUN/Cr >10 %. Kromě toho byla v modelu ponechána jakákoli kandidátská proměnná související s IRF s P<0,05 bez ohledu na její vliv na OR. Kovariáty, které měly P>0,2, ale teoretický základ pro potenciální zmatení, byly ručně vnuceny a následně ponechány v konečném modelu. Kromě toho byly kovariáty spojené s mortalitou při P≤0,2 rovněž ručně vnuceny do finálního modelu (a ponechány v něm), aby se zajistilo, že vztah mezi BUN/Cr a IRF není ovlivněn větší závažností onemocnění u pacientů s IRF nebo zvýšeným BUN/Cr. V prvním kroku sestavování modelu bylo zahrnuto celkem 24 kovariát a v konečném modelu bylo ponecháno 17 proměnných. OR byly uváděny na každých 10 zvýšení BUN/Cr. Modelování proporcionálních rizik bylo použito k vyhodnocení asociací mezi časem a událostí s úmrtností ze všech příčin. Kandidátské kovariáty zadané do modelu byly ty, které měly univariantní asociace s úmrtností ze všech příčin P≤0,2, a sestavení modelu bylo provedeno analogicky, jak je popsáno výše pro modely logistické regrese. Poměry rizika (HR) byly rovněž uváděny v přepočtu na 10 zvýšení BUN/Cr. Ke zkoumání vlivu BUN/Cr na souvislost mezi eGFR a úmrtností byly vyneseny Kaplanovy-Meierovy křivky pro úmrtí z jakékoli příčiny pro 4 kombinace skupin mezi pacienty se zvýšeným a nezvýšeným BUN/Cr definovaným jako BUN/Cr v nejvyšším ve srovnání s nejnižším kvartilem (v souladu s předchozími studiemi) a pacienty s významnou RD a bez ní (eGFR< 45 ml/min/1,73 m2).4 Statistická významnost byla stanovena pomocí log-rank testu. HR specifické pro jednotlivé stratum a 95% intervaly spolehlivosti (CI) byly odvozeny z modelování proporcionálních rizik jednotlivých strat a významnost interakcí byla formálně hodnocena v modelech zahrnujících termíny pro hlavní účinek funkce ledvin, hlavní účinek BUN/Cr a interakci mezi těmito proměnnými. Statistické analýzy byly provedeny pomocí programu Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX) a statistická významnost byla definována jako dvoustranná hodnota P <0,05, s výjimkou testů interakcí, kde byla významnost definována jako hodnota P <0,1.

Výsledky

Všech 896 pacientů splnilo kritéria pro zařazení. U 31 % souboru (n=278) došlo během hospitalizace k IRF s průměrným zlepšením eGFR u těchto pacientů 43,7±27,2 %. U zbývající části souboru došlo k průměrnému zlepšení eGFR od přijetí do nejvyšší eGFR během hospitalizace pouze o 5,3±6,7 %. Podrobný popis výchozích charakteristik, vlivu léčby a prognózy spojené s IRF byl popsán již dříve.13

Průměrná výchozí hodnota BUN/Cr v souboru byla 18,6±7,7 s mediánem 17 a interkvartilovým rozmezím 13,3-22,2. Průměrná výchozí hodnota BUN/Cr v souboru byla 18,6±7,7 s mediánem 17 a interkvartilovým rozmezím 13,3 až 22,2. Výchozí hodnota BUN/Cr vykazovala velmi slabou korelaci jak s příjmovým sérovým kreatininem (r=0,071; P=0,03), tak s eGFR (r=0,18; P<0,001). Základní charakteristiky pacientů s BUN/Cr ≥ 20 a bez něj jsou uvedeny v tabulce 1. Pozoruhodné je, že pacienti se zvýšeným BUN/Cr byli častěji běloši, starší a měli ischemickou příčinu KV. U pacientů se zvýšeným BUN/Cr se častěji vyskytovaly markery žilní kongesce, včetně zvýšeného jugulárního žilního tlaku a přítomnosti periferních otoků. Skupina se zvýšeným BUN/Cr měla navíc více výchozích ukazatelů odpovídajících větší závažnosti onemocnění HF, včetně nižší výchozí eGFR, sérového sodíku, hemoglobinu a systolického krevního tlaku a vyššího natriuretického peptidu typu B.

V celkové populaci se BUN/Cr od přijetí do propuštění zvýšil v průměru o 16,6±40,2 % (P<0,001). Zajímavé je, že mezi pacienty, kteří při propuštění splňovali kritéria pro IRF, a těmi, kteří je nesplňovali, nebyl významný rozdíl v míře zvýšení BUN/Cr (14,7±39,5 % oproti 17,0±40,3% zvýšení; P=0,50). Tento nedostatečný rozdíl byl zřejmě způsoben převážně tím, že u pacientů s IRF došlo k relativně většímu zlepšení sérového kreatininu (zlepšení o 25,0 %) ve srovnání s jejich zlepšením BUN (zlepšení o 13,8 %), což v konečném důsledku vedlo k čistému zhoršení tohoto poměru.

Základní hodnota BUN/Cr a funkce ledvin po propuštění

Základní hodnota BUN/Cr, RD a mortalita

Čtyřicet čtyři procent populace zemřelo během mediánu sledování 2,6 roku. Výchozí hodnota BUN/Cr byla v této populaci významně spojena se zvýšenou mortalitou (HR, 1,8 na 10 zvýšení; 95% CI, 1,6-2,0; P<0,001), přičemž tato souvislost přetrvávala i po úpravě na výchozí hodnotu eGFR (tabulka 3). Úprava na základní charakteristiky, chronická onemocnění, užívání léků a laboratorní údaje při přijetí neodstranila nezávislou souvislost zvyšování BUN/Cr s mortalitou (tab. 3). Přijatá eGFR byla rovněž významně spojena s mortalitou (HR, 1,1 na 10 ml/min na 1,73 m2 poklesu eGFR; 95% CI, 1,1-1,2; P<0,001), přičemž tato souvislost přetrvávala i po úpravě na výchozí BUN/Cr (HR, 1.1 na 10 ml/min na 1,73 m2 poklesu eGFR; 95% CI, 1,1-1,2; P<0,001) a výchozí charakteristiky (HR, 1,1 na 10 ml/min na 1,73 m2 poklesu eGFR; 95% CI, 1,0-1,1; P=0,017). V souladu s našimi dříve publikovanými zjištěními u jiných populací došlo k významné modifikaci vlivu BUN/Cr na souvislost mezi eGFR a úmrtností (p interakce pro spojité proměnné =0,04).4 Pozoruhodné je, že u pacientů s BUN/Cr v horním kvartilu zůstalo riziko úmrtí spojené s eGFR při přijetí významné (HR, 1,2 na 10 ml/min na 1,73 m2 poklesu eGFR; 95% CI, 1,1-1,3; P<0,001). U pacientů s BUN/Cr v dolním kvartilu však eGFR již nebyla spojena s úmrtím (HR, 1,0 na 10 ml/min na 1,73 m2 poklesu eGFR; 95% CI, 0,97-1,1; P=0,25; p interakce=0,029). V souladu s našimi dříve publikovanými zjištěními byla tato modifikace účinku posílena úpravou na základní charakteristiky, včetně věku, pohlaví, rasy, hypertenze, ischemické choroby srdeční, natriuretického peptidu typu B, sérového sodíku, systolického krevního tlaku, srdeční frekvence, dávky kličkového diuretika a užívání inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu nebo blokátoru angiotenzinových receptorů (p interakce pro spojité proměnné=0,016). Podobné výsledky byly zaznamenány při dichotomizaci eGFR na pacienty se středně těžkou až těžkou RD nebo bez ní (eGFR ≤45 ml/min na 1,73 m2), kdy riziko spojené s RD bylo podstatné u pacientů s BUN/Cr v horním kvartilu (HR, 2.2; 95% CI, 1,6-3,1; P<0,001) a nezjistitelné u osob s BUN/Cr v dolním kvartilu (HR, 1,2; 95% CI, 0,67-2,0; P=0,59; p interakce =0,03) (obrázek 2). Ačkoli se riziko úmrtí spojené s RD lišilo i u osob s příjmovým BUN v horním a dolním kvartilu (p interakce=0.08), když byly ve stejném modelu zkoumány jak interakce mezi vstupním BUN a RD, tak interakce mezi vstupním BUN/Cr a RD, pouze interakce mezi BUN/Cr a RD zůstala významně spojena s úmrtím (p interakce BUN/Cr×RD=0,03; p interakce BUN×RD=0,26).

Diskuse

Primárním zjištěním této studie je silná souvislost mezi zvýšeným vstupním BUN/Cr a významným zlepšením funkce ledvin během léčby akutní dekompenzace KV. I po úpravě na komorbidity, o nichž je známo, že ovlivňují funkci ledvin, a také na léky, které ovlivňují GFR, byl zvýšený BUN/Cr při přijetí nadále silně spojen s IRF. IRF pozorovaná po standardní léčbě dekompenzované HF však byla často přechodná a RD při zvýšeném BUN/Cr zůstala silně spojena se zkráceným přežitím. Tato zjištění poskytují důkaz, že nejenže může být možná prospektivní identifikace potenciálně reverzibilních forem RD, ale také že tato forma RD zřejmě představuje prognosticky nejvýznamnější kardiorenální fenotyp u HF.

Močovina hraje zásadní a přímou roli v homeostáze tekutin a sodíku, což jsou procesy přísně regulované neurohormonálními systémy.8,9,20,21 V důsledku toho se v době nedostatku tekutin a sodíku, jako je deplece intravaskulárního objemu nebo HF, snižuje rychlost vylučování močoviny neúměrně snížení GFR, což v konečném důsledku vede ke zvýšenému BUN/Cr.10,22 Při vlastním onemocnění renálního parenchymu je však primární poruchou vedoucí k RD spíše ireverzibilní ztráta nefronu než neurohormonální aktivace. V důsledku toho je rychlost clearance močoviny snížena souběžně s GFR, což vede k normálnímu BUN/Cr. Tato neurohormonálně zprostředkovaná disociace mezi reabsorpcí močoviny a glomerulární filtrací tvoří základ pro široké klinické využití BUN/Cr k odlišení prerenální RD od vlastního onemocnění renálního parenchymu. Vzhledem ke klíčové úloze neurohormonů v patogenezi HF i reverzibilních prerenálních forem RD může tato fyziologie představovat společné pojítko mezi nálezem reverzibility a zvýšeným rizikem úmrtí.

Dříve jsme uváděli, že u většiny pacientů, u nichž se během léčby dekompenzované HF vyskytne IRF, skutečně dochází po propuštění k recidivě RD.13,14 Podobně jsme v současné analýze zjistili, že zvýšená hodnota BUN/Cr při přijetí byla rovněž spojena se zvýšeným výskytem WRF po propuštění, a to nezávisle na eGFR při propuštění nebo změnách eGFR během hospitalizace. Tato pozorování umožňují určité spekulace o tom, jak by BUN/Cr mohl identifikovat formu RD, která je potenciálně reverzibilní a zároveň spojená s významně zvýšenou mortalitou. Vzhledem k tomu, že v současnosti dostupná léčba HF není schopna zvýšit funkci ledvin na nadnormální úroveň, aby bylo možné zlepšit funkci ledvin, musí být na počátku přítomna reverzibilní RD (přičemž nejpravděpodobnější patogenezí je RD vyvolaná těžkou HF). Vzhledem k tomu, že pacienti s IRF byli na počátku pravděpodobně nemocnější a zlepšení závažnosti onemocnění je do značné míry přechodné, je pochopitelné, jak by zvýšená hodnota BUN/Cr mohla být potenciálně spojena s reverzibilní RD, ale také se zhoršeným přežitím. Již dříve jsme však také uvedli, že u několika málo pacientů, kteří si dlouhodobě udržují IRF, může být s IRF skutečně spojeno lepší přežití.13 Ačkoli je toto pozorování opět spekulativní, zvyšuje možnost, že strategie zaměřené na vyvolání a udržení IRF by mohly potenciálně vést ke zlepšení výsledků. Markery, jako je BUN/Cr, mohou umožnit prospektivní identifikaci pacientů s potenciálem pro IRF, což usnadní intervenční studie, které mohou skutečně prokázat nebo vyvrátit kauzalitu těchto vysoce komplexních asociací.

Přes výše uvedená slibná zjištění o důkazu koncepce je BUN/Cr méně než ideálním měřítkem manipulace s močovinou v ledvinách a je ovlivněna faktory mimo ledviny, jako je dieta a katabolismus bílkovin.23 Kromě toho mají odhady GFR založené na kreatininu také významná omezení způsobená sekundárními faktory, jako je závislost sérového kreatininu na svalové hmotě a tubulární sekreci.24 V poslední době prokázalo vysokou specifičnost při detekci akutního poškození ledvin několik nových renálních biomarkerů, jako je neutrofilní lipokalin asociovaný s gelatinázou (NGAL), N-acetyl-β-D-glukosaminidáza (NAG) a molekula 1 poškození ledvin (KIM-1).25 V současné době široce dostupný marker filtrace cystatin C navíc nabízí výhodu omezeného vlivu svalové hmoty a tubulární sekrece. Lze předpokládat, že vzhledem k silným signálům prokazatelným pomocí hrubé metriky, jako je BUN/Cr, mohou výše uvedené renální biomarkery poskytovat lepší diskriminační schopnost.

Omezení

Při interpretaci těchto výsledků je třeba vzít v úvahu několik omezení. Za prvé, vzhledem k retrospektivnímu designu studie nelze prokázat kauzalitu a nelze vyloučit reziduální záměnu. Lékaři nebyli zaslepeni, pokud jde o měření funkce ledvin, a proto mohli v reakci na tyto údaje změnit rozhodnutí o léčbě. Navíc vzhledem k tomu, že osvědčená metodika pro detekci a optimální léčbu reverzibilní RD v této populaci nebyla ošetřujícím lékařům k dispozici, je vysoce pravděpodobné, že někteří pacienti s reverzibilní RD mohli být refrakterní na léčbu, kterou dostávali (nebo případně dostávali léčbu, která nevedla ke zlepšení nebo zhoršení funkce ledvin), a tudíž u nich nedošlo k IRF. Tato možnost mohla vést k výraznému podcenění velikosti souvislosti mezi BUN/Cr a reverzibilní RD. Kromě toho mohly do studie vnést potenciální nekontrolované zmatení i jiné než neurohormonální faktory, jako je strava a katabolismus bílkovin, které ovlivňují reabsorpci močoviny. Vzhledem k pomalé době ekvilibrace a nerenálním faktorům, které ovlivňují sérový kreatinin, mohlo hodnocení IRF na základě eGFR založené na kreatininu rovněž vnést zkreslení. Analýza renálních funkcí po propuštění z nemocnice se vyznačuje velkou mírou chybějících údajů, které pravděpodobně nechybějí náhodně, a proto mohou mít výsledky významnou inherentní chybovost. V důsledku výše uvedených omezení by naše zjištění měla být považována za hypotetická a slouží především k podnětu k dalšímu zkoumání.

Závěry

V rámci dekompenzovaného KV zvýšená hodnota BUN/Cr identifikuje pacienty, u nichž pravděpodobně dojde k IRF, a poskytuje tak důkaz, že reverzibilní RD může být rozlišitelnou jednotkou. Zdá se však, že zlepšení funkce ledvin pozorované po standardní léčbě dekompenzované HF je do značné míry přechodné a možná v důsledku toho zůstává RD v prostředí zvýšeného BUN/Cr silně spojena se zhoršeným přežitím. Další výzkum zaměřený na vývoj metodiky pro optimální detekci a léčbu těchto vysoce rizikových pacientů je opodstatněný s cílem usnadnit trvalé zlepšení funkce ledvin a potenciálně i klinických výsledků.

Poznámky

.