H&O Jaká je definice pravostranného vs. levostranného karcinomu tlustého střeva?
AV V analýze studie Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405, kterou jsme prezentovali na výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v roce 2016, jsme pravostranný karcinom tlustého střeva definovali jako karcinom céka a vzestupného tračníku až po jaterní flexuru. Levostranný karcinom tlustého střeva zahrnuje karcinom slezinné flexury a karcinom v oblastech distálně od slezinné flexury, včetně konečníku. Příčný tračník spojuje levou a pravou stranu a je v průměru výrazně kratší než pravá a levá strana. Vyskytuje se zde méně nádorů, a proto jsme pro přehlednost pacienty s rakovinou příčného tračníku z naší analýzy vynechali. Ve skutečnosti přidání těchto případů na levou nebo pravou stranu naše výsledky nezměnilo.
H&O Jaké jsou odlišné charakteristiky pravostranných a levostranných nádorů?
AV Pokud se nad tím zamyslíme embryologicky, pravá strana tlustého střeva vzniká ze středního střeva a levá strana vzniká ze zadního střeva. Příčný tračník se skládá z částí obou struktur. Předpokládá se, že větší část příčného tračníku pochází ze středního střeva než ze zadního střeva, i když je to poměrně variabilní.
Ještě nedávno, v posledních 5 až 10 letech, jsme zjistili, že části tlustého střeva pocházející ze středního střeva a zadního střeva se liší. Například jsme vypozorovali, že ploché polypy se častěji vyskytují na pravé straně než na straně levé. Ty se liší od zahradních polypů, které obvykle vedou ke vzniku rakoviny.
Nádory na pravé straně se častěji objevují u pacientů, kteří mají genetickou predispozici ke kolorektálnímu karcinomu, včetně pacientů s Lynchovým syndromem nebo mikrosatelitní nestabilitou. Navíc nádory s mutacemi BRAF, které jsou u kolorektálního karcinomu špatným prognostickým znakem, se také častěji vyskytují na pravé straně.
Dalším rozdílem mezi pravostrannými a levostrannými nádory je, že pravostranné nádory tlustého střeva bývají diagnostikovány mnohem později než levostranné nádory tlustého střeva. Toto klinické pozorování odráží tendenci pravostranných karcinomů tlustého střeva vyvolávat příznaky až v relativně pokročilém stadiu. Stolice je na pravé straně tlustého střeva tekutá a slepé střevo je velká a široká struktura, takže střevní příznaky, které obvykle ohlašují přítomnost rakoviny tlustého střeva – jako je bolest, křeče nebo ucpání – se objevují až po vytvoření rozsáhlého útvaru, někdy až po mnoha letech.
H&O Jaké rozdíly v profilech genové exprese byly zjištěny?
AV Teprve nyní začínáme zkoumat a třídit molekulární rozdíly mezi nádory na obou stranách. Několik různých skupin přišlo s vlastní verzí molekulárních podtypů. Guinney a jeho kolegové publikovali v roce 2015 v časopise Nature Medicine hlavní studii na toto téma. Na základě zkoumání různých expresních matic dospěli ke 4 dobře definovaným podtypům (některé skupiny definovaly 5 podtypů), které odrážejí způsoby, jakými se kolorektální karcinom biologicky chová. Tyto typy nejsou v tlustém střevě rozmístěny náhodně; mají tendenci být na jedné nebo druhé straně. V konečném důsledku není důležitá strannost nádoru, protože strannost je pouze zástupným ukazatelem typů nádorů, které mají tendenci se na dané straně vyskytovat.
H&O Jaké studie se zabývaly prognostickou nebo prediktivní hodnotou strannosti nádoru?
AV Pokud je mi známo, první studií, která zjistila rozdíly ve výsledcích, byla studie Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB od O’Dwyera a kolegů, která vyšla v časopise Journal of Clinical Oncology v roce 2001. Celkem 1120 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem bylo náhodně zařazeno do 1 z 5 ramen. Vědci zjistili, že u pacientů s levostrannými primárními nádory byla doba přežití 15,8 měsíce a u pacientů s pravostrannými nádory 10,9 měsíce, což představuje rozdíl přibližně 5 měsíců. Bylo to proto, že léčba lépe zabírala u pacientů s levostrannými nádory, nebo měli tito pacienti lepší základní prognózu? Na tuto otázku studie nedokázala odpovědět.
Ve studii CALGB/SWOG 80405, kterou jsme analyzovali, jsme prokázali, že jednostrannost nádoru má u metastatického kolorektálního karcinomu prognostickou i prediktivní hodnotu. Jednou z výhod této studie bylo, že celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) se nelišilo v závislosti na tom, zda pacienti dostávali bevacizumab (Avastin, Genentech) nebo cetuximab (Erbitux, Lilly) navíc k chemoterapii 5-fluorouracilem (5-FU), leukovorinem a oxaliplatinou (FOLFOX) nebo 5-FU, leukovorinem a irinotekanem (FOLFIRI). Zjistili jsme, že nádory na pravé straně se klinicky lišily od nádorů na levé straně. Mezi pacienty s onemocněním divokého typu KRAS byly OS a PFS lepší u pacientů s levostrannými primárními nádory. U pacientů s pravostrannými primárními nádory byly navíc OS a PFS lepší při použití bevacizumabu než při použití cetuximabu. Bevacizumab proto může být lepší léčbou první linie pro pacienty s pravostrannými primárními nádory bez ohledu na jejich stav KRAS.
Strannost nádoru poskytla prognostickou hodnotu také ve studii, kterou Tejpar a kolegové publikovali v časopise JAMA Oncology v roce 2016. Tato retrospektivní analýza pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem typu divokého RAS ze studií CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) a FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer) zjistila, že pacienti s levostranným nádorem měli lepší prognózu bez ohledu na léčbu – jejich OS, PFS a míra objektivní odpovědi byly lepší. Studie rovněž zjistila, že pacienti s levostrannými nádory měli větší prospěch z léčby první linie přípravkem FOLFIRI plus cetuximab než ze samotného přípravku FOLFIRI nebo FOLFIRI plus bevacizumab. Pacienti s pravostrannými nádory měli z této standardní léčby jen omezený prospěch.
Tyto studie z Evropy shodně ukazují, že pacientům se daří mnohem lépe s cetuximabem než s bevacizumabem, zatímco naše práce zde ve Spojených státech neprokázaly žádnou superioritu cetuximabu oproti bevacizumabu. Snažili jsme se tento rozdíl ve výsledcích vysvětlit.
Jedním z rozdílů je, že přibližně třetina populace v naší studii – ze Spojených států a Kanady – měla pravostranný karcinom, zatímco v populaci FIRE-3 – z Německa a Rakouska – mělo pravostranný karcinom pouze 22 % pacientů. Předpokládali jsme, že relativní nerovnováha stran mohla vést k horším výsledkům ve studii v USA u pacientů, kteří dostávali cetuximab, protože v této skupině bylo vyšší procento pravostranných nádorů. Proto jsme provedli modelovou studii, ve které jsme vážili náš vzorek pacientů tak, aby odrážel stejné rozložení levé a pravé strany jako v populaci FIRE-3. Zjistili jsme, že jednostrannost nádoru odpovídá za část rozdílu mezi oběma studiemi, ale ne za celý rozdíl.
Dalším důležitým bodem těchto dvou studií a dalších podobných studií je, že byla nařízena pouze léčba první linie. To znamená, že účinky následné léčby je prakticky nemožné vyloučit a že některé rozdíly lze přičíst takovým faktorům, jako jsou vzorce péče.
Co ukázaly všechny studie – CALGB/SWOG 80405, FIRE-3 a CRYSTAL – je, že protilátky proti receptoru pro endoteliální růstový faktor (EGFR) nepřinášejí v průměru významný prospěch pacientům s pravostranným karcinomem bez ohledu na stav RAS. Platí to pro všechny pacienty, nebo mohou existovat pacienti, kteří by z těchto látek mohli mít prospěch? Kromě toho, jsou tyto údaje o použití cetuximabu v první linii léčby použitelné i pro použití cetuximabu ve druhé linii léčby?“
Existují 2 studie, které se zabývaly tím, jak může jednostrannost nádoru ovlivnit účinnost cetuximabu mimo první linii léčby. Studie Brulého a jeho kolegů reanalyzovala údaje ze studie National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group CO.17 (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) a dospěla k závěru, že umístění nádoru v tlustém střevě silně predikuje přínos PFS z léčby cetuximabem u refrakterního metastatického kolorektálního karcinomu. Mezi pacienty s kolorektálním karcinomem divokého typu KRAS zlepšil cetuximab PFS pouze u pacientů s levostranným onemocněním. Podobné výsledky pozorovali Moretto a kolegové ve studii z roku 2016, v níž jednoagentní anti-EGFR protilátky nepřinášely prospěch pacientům s pravostranným metastatickým kolorektálním karcinomem bez mutací v RAS nebo BRAF.
H&O Mají tato zjištění nějaké další důsledky?
AV Teoreticky můžeme být schopni vysvětlit některé výsledky studií, které považujeme za matoucí. Například studie New EPOC (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) autorů Primrose a kolegů ukázala, že pacienti s kolorektálním karcinomem divokého typu KRAS, kteří měli resekabilní jaterní metastázy, si vedli hůře, pokud dostávali protilátku proti EGFR plus chemoterapii, než pokud dostávali pouze chemoterapii. Toto zjištění se zdálo nelogické a neodpovídalo očekávání. Pokud by však tato studie zahrnovala velké procento pacientů s pravostranným kolorektálním karcinomem – a nedávno jsem se dozvěděl, že tomu tak nebylo -, mohlo by to výsledky vysvětlit. Pokud jde o RAS, zřejmě jsme štěkali na špatný strom. Mysleli jsme si, že je to celkově dominantní onkogen, ale na pravé straně tomu tak není. Je tu celá nová linie výzkumu, kterou teď musíme udělat.
H&O Jaký probíhající výzkum se zabývá stranovostí?
AV Naše skupina provedla molekulární analýzu pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, aby pomohla vysvětlit, co se u těchto pacientů děje. Naši práci zpomalilo nečekané úmrtí našeho přítele a kolegy Daniela Sargenta, který byl hlavním biostatistikem mnoha velkých onkologických studií, takže výsledky můžeme, ale nemusíme mít připravené k prezentaci na příštím výročním zasedání ASCO.
Zveřejněné informace
Dr. Venook získal finanční prostředky na výzkum od společností Genentech, Roche, Merck Serono a Bristol-Myers Squibb a působil jako jejich poradce.
Návrhovaná literatura
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Lokalizace karcinomu tlustého střeva (pravostranný versus levostranný) jako prognostický faktor a prediktor přínosu cetuximabu v NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Lokalizace primárního nádoru a přínos monoklonálních protilátek proti receptoru pro epidermální růstový faktor u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem divokého typu RAS a BRAF. Onkologický časopis. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Fluorouracil modulation in colorectal cancer: lack of improvement with N-phosphonoacetyl-l-aspartic acid or oral leucovorin or interferon, but enhanced therapeutic index with weekly 24-hour infusion schedule-an Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab u metastatického kolorektálního karcinomu (FIRE-3): post-hoc analýza dynamiky nádoru v konečné podskupině s divokým typem RAS této randomizované otevřené studie fáze 3. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostický a prediktivní význam lokalizace primárního nádoru u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem divokého typu RAS: retrospektivní analýza studií CRYSTAL a FIRE-3 . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).