Free Press

I. Odmítnutí transplantovaného srdce: Stejně jako u všech transplantovaných solidních orgánů i srdeční alograft podléhá imunitně zprostředkované rejekci, protože imunitní systém příjemce rozpozná srdce dárce jako cizí tkáň. Existují dva obecné typy rejekce: buněčná rejekce (nejčastější typ) a rejekce zprostředkovaná protilátkami.

Buněčná rejekce se vyskytuje u 20-40 % pacientů během prvních šesti měsíců po transplantaci a poté sporadicky. Jedná se o typ pozdní rejekce, která je často pozorována v souvislosti s inzerčně nízkými hladinami imunosupresivních léků nebo po obdobích, kdy pacient nedodržuje léčebné režimy, což je situace, která může být pozorována v souvislosti s depresí, často u dospívajících pacientů.

Jedná se o proces zprostředkovaný převážně T-buňkami a je spojen s infiltrací mononukleárními buňkami a nekrózou srdečních myocytů při endomyokardiální biopsii, která je „zlatým standardem“ pro diagnostiku buněčné rejekce. Může být spojena s dysfunkcí levé komory buď ve formě diastolické ztuhlosti, nebo systolického selhání s poklesem ejekční frakce LK a následným rozvojem typických příznaků a symptomů srdečního selhání.

Akutní rejekce zprostředkovaná protilátkami byla v posledních letech rozpoznána jako skutečná entita. Je zprostředkována tvorbou protilátek u příjemce, často zaměřených proti antigenům HLA dárce, a často vede ke stejným klinickým důsledkům jako buněčná rejekce. Je také spojena s pozdějším rozvojem vaskulopatie srdečního alograftu (CAV).

II. Diagnostické potvrzení: Jste si jisti, že váš pacient má rejekci transplantovaného srdce?

Neexistují žádná neomylná klinická kritéria pro potvrzení této diagnózy. U pacienta s transplantovaným srdcem, u kterého se objeví známky a příznaky srdečního selhání, je třeba mít za to, že má akutní rejekci, dokud se neprokáže opak.

A. Anamnéza Část I: Rozpoznání vzorů:

V časných fázích srdeční rejekce mohou být příznaky neurčité a nespecifické a zahrnují únavu a malátnost nebo nevolnost. Později se u pacienta po transplantaci srdce s akutní rejekcí obvykle objeví příznaky odkazující a typické pro rozvoj srdečního selhání, včetně dušnosti při námaze, ortopnoe, paroxyzmální noční dušnosti a otoků.

Mezi příznaky mohou výrazně vystupovat potíže v pravém horním kvadrantu břicha, a to v důsledku roztažení jaterního pouzdra v důsledku zvýšeného centrálního žilního tlaku. Pacient často uvede, že se začíná cítit podobně jako před transplantací.

Rejekce je příležitostně spojena s arytmiemi síní a pacienti by měli být dotazováni na výskyt palpitací nebo závratí, a pokud jsou hospitalizováni, měli by být přijati na monitorované lůžko. Arytmie nejsou diagnostické pro rejekci, ale měly by zvýšit podezření, že k ní dochází.

Fyzické příznaky jsou obvykle ty, které jsou slučitelné se srdečním selháním u jakéhokoli pacienta (tj. plicní chrůpky, rozšířené krční žíly, zvětšená/nápadná játra, periferní otoky). Vývoj krevního tlaku nižšího, než je pro pacienta obvyklé (bez zjevné příčiny, např. dehydratace), je obzvláště zlověstným příznakem. Klidová tachykardie, obvykle v rozmezí 90 až 110, je u transplantovaného srdce normální, ale její výrazné zvýšení oproti výchozí hodnotě má stejně zlověstný význam jako nižší krevní tlak.

B. Historie Část 2: Prevalence:

Jak bylo uvedeno výše, akutní buněčná rejekce se vyskytuje u 20-40 % příjemců transplantovaného srdce během prvních šesti měsíců po transplantaci. Poněkud častější je u příjemců ženského pohlaví a je příčinou přibližně 12 % úmrtí během prvního pooperačního roku. Buněčná rejekce může být důsledkem nedodržování léčby, což je situace nejčastější u dospívající populace.

Prevalence akutní rejekce zprostředkované protilátkami je méně jasná, ale je mnohem častější u pacientů, kteří byli před transplantací „senzibilizováni“ na HLA antigeny. Mezi takové pacienty patří ti, kteří byli vystaveni transfuzím, často v souvislosti s předchozí operací srdce, a také multiparní ženy. Existují určité důkazy, že se může vyskytnout po posttransplantačních senzibilizačních událostech, jako jsou transfuze nebo dokonce očkování.

C. Anamnéza Část 3: Konkurenční diagnózy, které mohou napodobovat rejekci transplantovaného srdce.

U pacienta po transplantaci je třeba zvážit i jiné příčiny srdečního selhání. Přítomnost perikardiálního výpotku, zvláště častá v časném pooperačním období, může vést k perikardiální tamponádě a většině výše uvedených příznaků a symptomů.

Později po transplantaci může rozvoj alogenní vaskulopatie vést k systolické nebo diastolické dysfunkci levé komory (LK) a/nebo pravé komory (PK). Vzhledem k denervovanému stavu srdce nemohou pacienti po transplantaci pociťovat subjektivní pocit anginy pectoris, takže absence bolesti na hrudi tuto diagnózu nevylučuje. Příležitostně mohou infekční komplikace, jako je cytomegalovirus (CMV) a bakteriální sepse, vést k zánětu a dysfunkci myokardu a jsou další diagnostickou úvahou.

D. Fyzikální vyšetřovací nálezy.

Fyzikální vyšetřovací nálezy odmítnutí srdečního alograftu jsou nálezy srdečního selhání. Krevní tlak může být nižší než normální a tepová frekvence vyšší, než je pro pacienta obvyklé. Horečka je neobvyklá. V závažných případech se mohou objevit známky nízkého srdečního výdeje, jako je mentální obturace a chladné, lepkavé končetiny.

E. Jaká diagnostická vyšetření by měla být provedena?

Jaká laboratorní vyšetření a zobrazovací vyšetření by měla být zvážena, aby pomohla potvrdit diagnózu.

Jaká laboratorní vyšetření (pokud existují) by měla být nařízena, aby pomohla stanovit diagnózu? Jak by měly být výsledky interpretovány?

1a. „Zlatý standard“

„Zlatým standardem“ diagnostického vyšetření rejekce srdečního alograftu je endomyokardiální biopsie. Tento invazivní postup se obvykle provádí ve zkušené srdeční katetrizační laboratoři, obvykle využívá fluoroskopii a pomocí pravého vnitřního jugulárního přístupu se specializovaným bioptickým nástrojem odebírá tři nebo čtyři vzorky myokardu z pravého komorového septa.

Tento postup je ve zkušených rukou zcela bezpečný a je spojen pouze se vzácnými komplikacemi. Existuje mezinárodně standardizovaná stupnice patologického hodnocení histologické závažnosti akutní srdeční rejekce.

Specifikované vzorky by měl interpretovat zkušený srdeční patolog, který je obeznámen s používáním této klasifikační stupnice. Pokud existuje podezření na rejekci zprostředkovanou protilátkami, měla by být provedena imunohistochemie a sérologické vyšetření na existenci a titry protilátek specifických pro dárce.

1b. Možné alternativy.

V posledních letech byla vyvinuta možná neinvazivní alternativa k endomyokardiální biopsii s potenciálem pro screening pacientů s nízkým rizikem, u nichž nedochází k rejekci. Je založena na krevním testu (označovaném jako Allomap) stanovujícím leukocyty periferní krve a má přiměřenou negativní prediktivní hodnotu. Nebyla však zjištěna korelace s rejekcí zprostředkovanou protilátkami a je stejně nákladná jako biopsie. Mezi novější a povzbudivé metody, které se zkoumají, patří krevní testy na cirkulující dárcovskou DNA.

Jaká zobrazovací vyšetření (pokud existují) by měla být nařízena, aby pomohla stanovit diagnózu? Jak by měly být výsledky interpretovány?

Neexistují žádná rentgenologická vyšetření, která by pomohla stanovit diagnózu srdeční rejekce. Transtorakální echokardiogram je nejužitečnější k vyloučení perikardiálního výpotku a k posouzení systolické funkce a je obvykle prvním provedeným diagnostickým vyšetřením.

Míra poklesu systolické funkce koreluje s naléhavostí situace a pokles ejekční frakce o >10 % by měl vést k provedení endomyokardiální biopsie v případě absence jiných zjevných příčin, jako je ischemie nebo sepse.

Dvanáctisvodový elektrokardiogram je rovněž důležitý pro posouzení změn naznačujících alternativní diagnózy, jako je ischemie nebo infarkt. Odmítnutí může být spojeno s generalizovaným poklesem napětí EKG v nepřítomnosti perikardiálního výpotku, ale jinak skutečně neexistují žádné patognomické EKG známky odmítnutí. Rejekce je příležitostně doprovázena síňovými arytmiemi, zejména v časném pooperačním období, ale nejsou spolehlivým ukazatelem.

III. Léčba

Léčba akutní rejekce srdečního alograftu obecně zahrnuje augmentaci imunosuprese; intenzita použité augmentace se volí na základě klinické nebo histologické závažnosti rejekční epizody. Buněčná rejekce i rejekce zprostředkovaná protilátkami se léčí vysokými dávkami kortikosteroidů, obvykle 500 až 1 000 mg metylprednisolonu intravenózně denně po dobu 3 dnů. U mírných epizod, zejména u dlouhodobých pacientů, lze bezpečně použít obnovení perorálního podávání prednisonu v dávce 1 mg/kg/den po dobu 3 dnů s následným snižováním.

Akutní buněčná nebo protilátkami zprostředkovaná rejekce spojená s jakýmikoliv známkami hemodynamické kompromitace obvykle vyžaduje další léčbu nad rámec kortikosteroidů a tento postup by měl být použit, kdykoliv je to možné, lékaři a v centru se zkušenostmi s péčí o příjemce transplantátu. Nejčastěji používaným dalším prostředkem je králičí antithymocytární globulin (rATG), polyklonální protilátkový preparát, který je zaměřen proti všem T-lymfocytům. Podává se ve formě intravenózní infuze 1,5 mg/kg (až 125 mg) denně po dobu 3 dnů.

Akutní protilátkami zprostředkovanou rejekci lze při mírném průběhu léčit pouze kortikosteroidy. Při hemodynamické nestabilitě se obvykle používá ATG, jak je uvedeno výše. Následně se doporučuje, aby pacient podstoupil plazmaferézu k odstranění cirkulujících protilátek, které zprostředkovávají rejekci.

Plazmaferéza vyžaduje zavedení centrálního žilního katétru a denně nebo každý druhý den se provede jedna výměna objemu plazmy po dobu nejméně pěti ošetření. Pacienti s hemodynamickou nestabilitou, závažnou dysfunkcí štěpu nebo vysokými titry dárcovských specifických protilátek mohou vyžadovat intenzivnější počáteční léčbu (tj. denní plazmaferézu) a delší trvání léčby.

Kurz plazmaferézy by měl být bezprostředně následován infuzí intravenózního imunoglobulinu (IVIG), aby se zabránilo opětovnému zvýšení hladin protilátek. Ten se podává ve formě infuze 2 g/kg (nesmí překročit 140 g) rozdělené do 2 po sobě jdoucích dnů, přičemž první dávka musí být zahájena do 4 hodin po poslední plazmaferéze. Rituximab (monoklonální protilátka proti CD20) se někdy podává následně, aby se prodloužil pokles tvorby protilátek.

Protokoly se v různých transplantačních centrech liší, ale obvykle zahrnují tyto součásti

A. Okamžitá léčba.

Okamžitá léčba akutní rejekce by měla zahrnovat podání vysokých dávek kortikosteroidů, jak je uvedeno výše. Pečlivé posouzení pacienta může odhalit potřebu diuretické léčby nebo dokonce inotropní podpory v závažných případech. Ve většině případů by potřeba inotropní podpory měla zahrnovat přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP) s hemodynamickým monitorováním.

B. Fyzikální vyšetření Tipy pro vedení léčby.

Srdeční frekvence výrazně převyšující a krevní tlak výrazně nižší než obvyklá výchozí hodnota pacienta jsou zlověstnými příznaky, stejně jako známky srdečního selhání a třetí srdeční ozva u pacienta s rejekční epizodou. Ústup těchto příznaků bude signalizovat úspěšnou léčbu. Nedostatek takového klinického zlepšení nebo zhoršení některého z těchto nálezů naznačuje nedostatečnou odpověď na léčbu.

C. Laboratorní testy ke sledování odpovědi na léčbu a její úpravy.

Kromě následné endomyokardiální biopsie existuje jen málo laboratorních testů ke sledování úspěšnosti léčby rejekce, pokud vůbec nějaké existují. Nejdůležitější je celkové posouzení úrovně klinické stability pacienta a zlepšení hemodynamického stavu (pokud byl narušen).

Důležitý je následný echokardiogram k posouzení obnovení systolické funkce (pokud byla narušena); funkce může být trvale narušena, ale obvykle se při účinné terapii zlepšuje.

Přetrvávající známky hemodynamické nestability, zejména potřeba inotropů, jsou zlověstným jevem a mohou vyžadovat mechanickou podporu oběhu a/nebo empirickou další rejekční léčbu. Kontrolní endomyokardiální biopsie se obecně doporučuje přibližně dva týdny po ukončení terapie rejekce.

D. Dlouhodobý management.

Dlouhodobý management po léčbě akutní rejekční epizody u příjemce transplantovaného srdce zahrnuje pečlivé sledování hladin imunosupresiv, aby se zajistilo, že zůstanou v terapeutickém rozmezí, a také pečlivý dohled nad infekčními komplikacemi, které mohou v období zesílené imunosuprese supervenovat.

Pokud systolická funkce zůstává narušena, měla by se použít standardní léčba systolické dysfunkce a měly by se zahájit dávky beta-blokátorů a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a titrovat je podle tolerance.

E. Častá úskalí a vedlejší účinky léčby

Nejčastějšími nezamýšlenými vedlejšími účinky nebo následky léčby rejekce jsou rozvoj oportunních infekcí a rozvoj malignity. Náchylnost k infekčním komplikacím se běžně očekává u každého pacienta, který má chronickou imunosupresi; míra náchylnosti se mnohem zvyšuje v období zesílené imunosuprese, jaká je podávána při rejekční terapii. Uvědomění si, že tato vysoká náchylnost existuje během rejekční terapie, by mělo vést k nízkému prahu pro hodnocení jakýchkoli obtíží, jako je horečka nebo kašel, které by mohly znamenat závažnou infekci.

Všichni pacienti vyžadující chronickou imunosupresi mají vyšší než průměrnou prevalenci malignit, nejčastěji těch malignit, které se týkají kůže a lymfatického systému. Zřídka se vyskytuje nádorové onemocnění po jediné epizodě rejekce, ale pacienti, kteří mají tu smůlu, že se u nich vyskytne více epizod vyžadujících augmentaci imunosuprese, by měli být pečlivě sledováni.

IV. Management při komorbiditách

Používání vysokých dávek kortikosteroidů k léčbě rejekce u pacientů s intolerancí glukózy nebo s otevřeným diabetem obvykle způsobuje dočasné zhoršení kontroly glykémie a dávky diabetické medikace je často třeba odpovídajícím způsobem upravit.

Poradenství pro pacienty je nesmírně důležité v případech, kdy je rejekce důsledkem nedodržování imunosupresivního režimu pacientem. Pacienti musí vědět, že v důsledku těžké rejekční epizody mohou zemřít nebo být invalidní a že pravidelné dodržování medikace je prvořadé. Kromě toho je důležité zdůraznit, aby pacient rozpoznal příznaky srdečního selhání (což obvykle není problém u pacientů, kteří všichni před transplantací trpěli pokročilým srdečním selháním) a možné infekční komplikace.

A. Vhodná profylaxe a další opatření k prevenci opětovného přijetí.

Je vhodné po určitou dobu po rejekční epizodě velmi pečlivě sledovat hladiny imunosupresivních léků a nenechat je klesnout ani na hodnoty blízké subterapeutickému rozmezí.

VI. Jaké jsou důkazy pro specifická doporučení pro léčbu a management?

„Doporučení Mezinárodní společnosti pro transplantaci srdce a plic pro péči o příjemce transplantovaného srdce. Pracovní skupina 2: Imunosuprese a rejekce“. J Heart Lung Transplant. sv. 29. 2010. s. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. „Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation“. New Engl J Med. vol. 362. 2010. s. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. „Cirkulující DNA bez buněk umožňuje neinvazivní diagnostiku rejekce transplantovaného srdce“. Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.