Free Press

Úzkost pacientů se zubním onemocněním může ztížit, oddálit nebo zabránit ošetření. Úzkostný pacient může být obtížně léčitelný a nemusí na ošetření reagovat stejně dobře jako nebojácný, uvolněný pacient. Aby mohlo ošetření proběhnout, může být nutné některým pacientům podat sedativa.1,2 Zubní lékař má k dispozici mnoho léků, které zajistí sedaci během stomatologického ošetření. V ideálním případě by pacient, který vyžaduje sedaci na krátký stomatologický zákrok (30 až 90 minut), měl být léčen lékem, který poskytuje sedaci po tuto dobu a velmi brzy poté ztrácí svůj účinek. Dva léky, které mohou tento požadavek splňovat, jsou triazolam (Halcion, Pfizer) a zaleplon (Sonata, Wyeth Laboratories). V tomto článku jsou triazolam a zaleplon porovnávány s důrazem na jejich využitelnost jako sedativ během stomatologického ošetření (tabulka 1).

TRIAZOLAM

Triazolam je krátkodobě působící benzodiazepinové sedativum/hypnotikum obvykle účinné méně než 6 hodin.3 Patří do stejné skupiny léčiv

jako diazepam, midazolam a lorazepam. Triazolam se používá k sedaci při vědomí v zubním lékařství, ke krátkodobé léčbě nespavosti a u osob trpících jet lagem. Jedná se o lék zařazený do seznamu IV podle zákona o regulovaných látkách s nízkým až středním rizikem vzniku závislosti. Obvyklá sedativní dávka je 0,125 mg nebo 0,25 mg per os (podává se perorálně). Tento lék není k dispozici v intravenózní ani intramuskulární formě.

Triazolam tlumí všechny úrovně neuroaxis tím, že inhibuje neurotransmiterové receptory přímo aktivované aminokyselinou gama-aminomáselnou (GABA).4 Rutinně se nedávkuje podle výpočtu tělesné hmotnosti; místo toho se triazolam podává empiricky v dávce 0,125 nebo 0,25 mg. Průměrná účinná dávka je 0,25 mg, nicméně u starších osob, pacientů se složitou anamnézou a jedinců malých tělesných rozměrů se doporučuje dávka 0,125 mg. Aby se minimalizovalo riziko nežádoucích účinků, neměla by celková dávka triazolamu při žádném jednotlivém podání překročit 0,5 mg.

Triazolam je metabolizován střevními a mikrozomálními jaterními enzymy. Hlavním katalyzátorem biotransformace léčiva je rodina enzymů cytochromu P450. Existuje 12 podskupin, z nichž nejdominantnější je CYP3A. Triazolam je zpočátku metabolizován hydroxylační katalýzou CYP3A a jeho clearance je na tomto enzymu vysoce závislá. Výchozí sloučenina se přeměňuje na alfa-hydroxytriazolam, aktivní metabolit, který je rychle konjugován s kyselinou glukuronovou, což zabraňuje jakémukoli znatelnému zbytkovému klinickému účinku. Neaktivní konjugované glukuronidové metabolity se vylučují močí a vylučuje se také malé množství nemetabolizovaného léčiva.4,5 Těžká jaterní dysfunkce vede ke sníženému metabolismu triazolamu, což může vést ke zvýšení jeho plazmatické koncentrace. Eliminační poločas v plazmě je 1,5 až 5,5 hodiny a vrcholí (1 až 6 ng/ml) do 2 hodin po perorálním podání.4,5

Léky a chemické látky, které ovlivňují enzym CYP3A, mohou změnit klinické účinky triazolamu. Makrolidová antibiotika, jako je erytromycin a klaritromycin, a cimetidin (lék pro léčbu duodenálních a žaludečních vředů) mohou způsobit zvýšení plazmatických hladin, a tím i zvýšení klinických účinků triazolamu. Nelfinavir a ritonavir, inhibitory virových proteáz používané při léčbě viru lidské imunodeficience, zhoršují clearance triazolamu a zvyšují jeho klinické účinky, včetně respirační deprese.6-8 Antimykotika, jako je ketokonazol a itrakonazol, prodlužují trvání účinku mnoha benzodiazepinů, včetně triazolamu. Blokátor kalciových kanálů mibefradil je silným inhibitorem CYP3A4, což způsobuje zvýšení plazmatických hladin triazolamu. Ostatní blokátory kalciových kanálů mají různý vliv na metabolismus triazolamu.9,10 Naopak perorální kontraceptiva, inhibitory protonové pumpy a ranitidin mohou způsobit zvýšený účinek triazolamu, i když tento účinek nemusí souviset s inhibicí CYP3A.11 Antituberkulózní antibiotikum rifampin a antikonvulziva karbamazepin a fenytoin zvyšují metabolismus benzodiazepinů indukcí enzymů, čímž snižují jejich účinky.5

Užívání triazolamu může ovlivnit vývoj plodu, zejména v prvním trimestru. Lék prochází placentární bariérou a podílí se na vzniku vrozených vývojových vad. V těhotenství je kontraindikován a je klasifikován jako lék kategorie x, kde studie prokázaly abnormality plodu nebo existují důkazy o riziku pro plod, které převažuje nad jakýmkoli přínosem.12,13 Nedoporučuje se užívat kojícím matkám z důvodu jeho kumulace v mateřském mléce.13

Ukázalo se, že některé tropické ovoce a šťávy (např. grapefruity, mandarinky, limetky) ovlivňují metabolismus léků. Mnoho benzodiazepinů vykazuje po požití ovoce, jako jsou grapefruity, limetky nebo hvězdicovité ovoce, zvýšené plazmatické hladiny.14,15 Inhibice může ovlivnit enterální, ale ne jaterní enzymatickou aktivitu CYP3A a může se obnovit až za 2 až 3 dny.16 Grapefruitová šťáva může způsobit 25% zvýšení plazmatické koncentrace triazolamu.13 Některé bylinné přípravky se sedativním účinkem, jako je kava, heřmánek, kozlík lékařský a melatonin, mohou zvyšovat sedativní účinek triazolamu. Vzhledem k tomu, že bylo provedeno jen málo studií interakcí bylinných léčiv, doporučuje se opatrnost při současném podávání bylinných sedativ s triazolem.17

Dále, erytromycin způsobuje 46% zvýšení plazmatické koncentrace triazolamu.13

V dávkách používaných k sedaci benzodiazepiny obecně neovlivňují dýchání u zdravých pacientů. Ve skutečnosti studie provedená Skatrudem zjistila, že 2 až 4 mg triazolamu nepotlačují srdeční ani dechovou dynamiku.6 Ve velmi vysokých dávkách však může tento lék způsobit snížení hypoxického drivu, což vede k respirační acidóze. U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí může triazolam vyvolat hypoxii nebo narkózu způsobenou oxidem uhličitým. Spánková apnoe je kontraindikací sedace triazolem; může zvýšit závažnost apnoických epizod, způsobit hypoxii, plicní hypertenzi a zvýšenou zátěž srdečních komor.4

Triazolam způsobuje anterográdní amnézii. Sedovaný pacient nemusí mít na stomatologický zákrok žádnou nebo jen omezenou vzpomínku. Pro některé pacienty je malá paměť na stomatologické ošetření žádoucí, zatímco jiní ji považují za znepokojující. Pacient, který pociťuje ztrátu kontroly, může mít zvýšený strach a úzkost.18 Dále, použití triazolamu u dětí není schváleno FDA, ale bylo u této kohorty studováno.19-21

Aditivní sedativní účinky etanolu a triazolamu mohou způsobit závažné přesycení, depresi CNS a smrt.22 Pacienti by měli být poučeni, aby se během užívání triazolamu vyhýbali alkoholu. Při užívání triazolamu bez sedace může dojít k poruchám kognitivních funkcí, které mohou přetrvávat až 6 hodin.23,24 Řízení automobilu a další podobné činnosti by měly být odloženy na den následující po sedaci.

Projevy předávkování triazolamem jsou somnolence, zmatenost, poruchy koordinace, nezřetelná řeč, záchvat a kóma.25 Předávkování triazolamem se léčí flumazenilem (Romazicon, Roche Laboratories). Triazolam je antagonizován tímto lékem, což je benzodiazepinový kongener, který působí tak, že selektivně blokuje vazebná místa benzodiazepinů v centrálním nervovém systému, a tím zmírňuje účinky. Ačkoli je flumazenil schválen pro intravenózní podání, byly zkoumány i jiné cesty, například sublingvální, submukózní a intranazální.26-28 Další kroky při léčbě předávkování zahrnují: monitorování životních funkcí, výplach žaludku, zajištění dýchacích cest a podání intravenózních tekutin. Pokud je použit flumazenil, musí být podáván postupně intravenózní cestou v dávkách 0,2 mg během 2 až 3 minut, dokud příznaky předávkování neustanou. Pokud pacient nereaguje na kumulativní dávku 1 až 5 mg, nejde o předávkování benzodiazepinem. Flumazenil není účinný, pokud je předávkování způsobeno barbituráty, tricyklickými antidepresivy nebo etanolem.

Sublingvální podání triazolamu může být pro zubního lékaře výhodné. Tento způsob podání se vyhýbá určitému first-pass metabolismu a může přinést větší anxiolytický účinek bez zvýšení nežádoucích účinků.29 Pro dosažení účinnějších a okamžitých výsledků lze pacienty poučit, aby večer před stomatologickým zákrokem užili 0,25 mg sublingválně před spaním a znovu 1 až 2 hodiny před návštěvou. Pacient musí být dopraven do ordinace a zpět a musí být napomenut, aby v den podání neřídil auto nebo neobsluhoval zařízení. Zubní lékař by se měl pacienta zeptat na příznaky slabosti, bolesti hlavy, rozmazaného vidění, závratí, nevolnosti, zvracení, epigastrických potíží, průjmu, bolesti kloubů, bolesti na hrudi nebo inkontinence. Může se jednat o příznaky hrozícího předávkování nebo přecitlivělosti.

ZALEPLON

Zaleplon je sedativum ze skupiny pyrazolopyrimidinů a jeho chemická struktura není příbuzná benzodiazepinům, barbiturátům ani jiným hypnotikům.30 Byl schválen k prodeji ve Spojených státech v srpnu 1999. Zaleplon se dodává v 5 a 10 mg tobolkách. Obvyklá dávka pro perorální sedaci při vědomí je 10 mg, ale u osob s nízkou tělesnou hmotností, starších osob nebo pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin lze použít nižší dávku 5 mg. Dávky přesahující 20 mg se nedoporučují.

Podobně jako benzodiazepiny působí zaleplon na receptor kyseliny gama-aminomáselné (GABA). Konkrétně existují důkazy, že se přednostně váže na omega-1 receptory na alfa podjednotce komplexu GABA A receptorů v mozku. Předpokládá se, že díky tomu má zaleplon sedativní vlastnosti. Je chemicky a farmakologicky příbuzný zolpidemu (Ambien) a zopiklonu (Imo-vane).31

Zaleplon je lipofilní a rychle se vstřebává, přičemž vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně 1 hodinu po perorálním podání. Léčivo podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu s perorální biologickou dostupností přibližně 30 % podané dávky. Zaleplon je metabolizován játry, přičemž méně než 1 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Je rovnoměrně distribuován v celém objemu krve se značnou distribucí do extravaskulárních tkání. Zaleplon se primárně mění na 5-oxo-zaleplon aldehyd oxidázou s menším procentem metabolizovaným cytochromem P450 (CYP) 3A4 na desethylzaleplon a 5-oxo-desethylzaleplon. Tyto oxidované entity se mění na gluku-ronidy a vylučují se močí.32 Žádný z těchto metabolitů není farmakologicky aktivní.

Plasmatický eliminační poločas zaleplonu je jedna hodina. Přibližně 70 % metabolizovaného zaleplonu se nachází v moči a 17 % ve stolici. Zaleplon je preferovaným dentálním sedativem pro svou rychlou eliminaci a nízký výskyt reziduálních nežádoucích účinků po podání jedné dávky. Navzdory relativně nízké perorální biologické dostupnosti a významnému presystémovému metabolismu je díky vysoké účinnosti zaleplonu účinná dávka 10 mg.33

Zaleplon je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na tento lék. U pacientů s depresí by měl být používán s opatrností. Účinky mohou být zvýšeny etanolem nebo jinými látkami tlumícími centrální nervový systém, jako je imiprimin a thioridazin. Vzhledem k vysoké lipofilitě prodlužuje jídlo s vysokým obsahem tuku přijaté s perorálním podáním zaleplonu nebo těsně před ním absorpci a ve srovnání s podáním nalačno může způsobit 35% snížení plazmatické koncentrace a následné snížení jeho účinku.

Dávka zaleplonu by měla být snížena na 5 mg u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater by neměli být zaleplonem léčeni. U pacientů s cirhózou byla perorálně podávaná clearance snížena o 70 až 87 %, což vedlo k výraznému zvýšení dostupnosti léčiva.30 Zaleplon nebyl dobře prostudován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Přestože se pouze 1 % zaleplonu vylučuje močí v nezměněné podobě, neměl by být podáván pacientům s těžkým onemocněním ledvin.

Zaleplon je zařazen do seznamu IV a nese rizikový faktor C při použití v těhotenství. Lék by neměl být používán u těhotných žen bez zvážení možného rizika pro plod. Jeho použití u dětí je kontraindikováno, protože bezpečnost nebyla stanovena.

Inhibitory enzymů aldehyd oxidázy a CYP3A4 mohou prodloužit účinky zaleplonu. Léky, které zvyšují aktivitu CYP3A4, jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a rifampicin, mohou snížit jeho účinek nebo jej učinit neúčinným. Současné podávání s erytromycinem nebo ketokonazolem, léky, které inhibují CYP3A4, může způsobit 34% zvýšení plazmatických koncentrací zaleplonu.30 Cimetidin inhibuje CYP3A4 a aldehyd oxidázu a může způsobit 85% zvýšení plazmatické koncentrace zaleplonu.

Riziko dopravních nehod se zvyšuje při použití sedativ s delším poločasem.34 Čtyři hodiny po podání zaleplonu není ovlivněna schopnost jedince řídit automobil.35 Lék však může mít stále negativní vliv na paměť pacienta.36 Zaleplon je předepisován ke krátkodobé léčbě nespavosti. Stejně jako u všech hypnotik by mělo být jeho užívání omezeno na 7 až 10 dní.37-40

PROTOKOLY

Tabulka 2. Navrhovaný protokol pro použití triazolamu nebo zaleplonu k premedikaci úzkostných nebo obávaných zubních pacientů.

(1) Pacient musí být zhodnocen z hlediska vhodnosti perorální sedace. To zahrnuje kompletní anamnézu, průzkum všech možných lékových interakcí, případnou konzultaci s pacientovým lékařem a informovaný souhlas. Je třeba stanovit rozsah stomatologického ošetření.
(2) Je určen zodpovědný dospělý doprovod pro cestu do zubní ordinace a zpět v den sedace.
(3) Pacient užije předepsanou dávku triazolamu nebo zaleplonu 30 až 60 minut před zahájením stomatologického ošetření. Pacient je poučen, že 6 hodin před sedací nesmí jíst ani pít (s výjimkou vody).
(4) Po užití léku je pacient během pobytu v ordinaci monitorován vizuálně i pulzním oxymetrem. Pacienti, kteří dostali perorální léky, nejsou nikdy ponecháni o samotě.
(5) Po ukončení léčby je pacientovi podáno 6 oz nápoje bohatého na sacharidy, aby se zahájil proces zotavení.
(6) Veškeré pooperační pokyny jsou předány pacientovi i jeho doprovodu.
(7) Po splnění kritérií pro propuštění je pacient propuštěn do péče svého doprovodu pro cestu domů. Po návratu domů je doprovod instruován, aby zavolal do zubní ordinace a potvrdil příjezd.
(8) Pacient je objednán na kontrolní návštěvu do 7 dnů.

Triazolam i zaleplon jsou vhodné pro použití jako premedikace úzkostných nebo obávajících se zubních pacientů. V obou případech je doporučený protokol použití stejný. Rozdíl mezi triazolem a zaleplonem je ve výši předpokládané doby ošetření2 hodiny, resp. 1 hodina. Protokol pro perorální sedaci oběma léky je popsán v tabulce 2. Spolu s oběma léky lze použít analgezii oxidem dusným/kyslíkem.

Před operací musí být u všech potenciálních pacientů s perorální sedací provedeno důkladné zhodnocení jejich anamnézy a zdravotního stavu. Toto hodnocení zahrnuje posouzení možných lékových interakcí, konzultaci s lékařem pacienta a informovaný souhlas se všemi plánovanými zákroky. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti, bez ohledu na použitou medikaci, musí být na sedativní návštěvu do ordinace a zpět dopraveni autem, musí být pro cestu určen zodpovědný dospělý doprovod. Pooperačně musí všichni pacienti před propuštěním ze zubní ordinace splňovat kritéria pro propuštění. Kritéria pro propuštění mohou zahrnovat faktory, jako je orientace pacienta v čase/místě/místě, bdělost, schopnost ambulance a adekvátnost slovních odpovědí.41

LEGÁLNÍ PROBLÉMY

ZÁVĚR

Triazolam i zaleplon jsou krátkodobě působící sedativa, která jsou bezpečná pro použití v popsaných doporučených dávkách. Zaleplon je novější lék (1999) a není tak dobře prostudován jako triazolam. Souhrn charakteristik jednotlivých léčivých přípravků je uveden v tabulce 1. Rizika nežádoucích účinků jsou při doporučeném užívání nízká. Ani jeden z léků nemá klinicky významné aktivní metabolity. Účinky triazolamu a zaleplonu mohou být modifikovány současným užíváním jiných léků, potravin nebo bylin. Praktické použití jednoho léku oproti druhému může vycházet z délky zákroku nebo schůzky. Triazolam může být vhodnější pro schůzky trvající až 2 hodiny, zatímco zaleplon může být vhodnější pro použití při krátkých schůzkách trvajících do 1 hodiny.

Modifikací protokolu uvedeného v tabulce 2 je podání dávky pacientovi před spaním večer před schůzkou a následně další dávky 1 hodinu před plánovanou schůzkou. Pacient je vždy odvezen na schůzku a zpět.

Jelikož nebyly provedeny žádné kinetické studie zkoumající vícenásobné přírůstkové (titrační) použití těchto léčivých přípravků, je třeba dbát opatrnosti, pokud jsou vyžadovány další intraoperační dávky.

Zubní lékaři by se měli seznámit s doporučenými požadavky ADA pro výuku perorální sedace při vědomí a také s požadavky své vlastní státní stomatologické rady.

1. Zubní lékaři by se měli seznámit s doporučenými požadavky ADA pro výuku sedace při vědomí. Dionne R. Orální sedace. Compend Contin Educ Dent. 1998;19:868-870.

2. Dionne RA, Kaneko Y. Overcoming pain and anxiety in dentistry. In: Zprávy z konference, která se konala v roce 2007: Zubní lékařství v zubním lékařství: Dionne RA, Phero JC, Becker DE, eds. Management of Pain and Anxiety in the Dental Office [Zvládání bolesti a úzkosti v zubní ordinaci]. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3-5.

3. Flanagan DF. Perorální sedace triazolamem v implantologické stomatologii. J Oral Implantol. 2004; 30(2):93-97.

4. Hobbs WR, Rall TW, Verdoon TA. Hypnotika a sedativa; etanol. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9. vydání. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:362-373.

5. Nissen D, ed. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3171-3174.

6. Skatrud JB, Begle RL, Busch MA. Ventilační účinky jednorázové vysoké dávky triazolamu u bdělých lidí. Clin Pharmacol Ther. 1998;44:684-689.

7. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Differential impairment of triazolam and zolpidem clearance by ritonavir. J Aquir Immune Defic Syndr. 2000;24:129-136.

8. Bardsley-Elliot A, Plosker GL. Nelfinavir: aktualizace jeho použití u infekce HIV. Drugs. 2000;59:581-620.

9. Yuan R, Flockhart DA, Balian JD. Farmakokinetické a farmakodynamické důsledky lékových interakcí založených na metabolismu alprazolamu, midazolamu a triazolamu. J Clin Pharmacol. 1999;39:1109-1125.

10. Backman JT, Wang JS, Wen X a kol. Mibefradil, ale nikoli isradipin, podstatně zvyšuje plazmatické koncentrace substrátu CYP3A4 triazolamu. Clin Pharmacol Ther. 1999;66:401-407.

11. Takahashi H, Yoshimoto M, Higuchi H, et al. Rozdílné účinky blokátorů kalciových kanálů typu L a T na hypnotickou účinnost triazolamu a zolpidemu u potkanů. Eur Neuropsychopharmacol. 1999;9:317-321.

12. Arky R, ed. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Press; 2002:2490-2493.

13. Příbalový leták tablet triazolamu značky Halcion. Kalamazoo, Michigan: Pharmacia & Upjohn Company; leden 2003. Dostupné na: http://www.pfizer.com/download/uspi_halcion.pdf. Přístup 17. března 2005.

14. Bailey DG, Dresser GK. Interakce mezi grapefruitovou šťávou a kardiovaskulárními léčivy. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4:281-297.

15. Bailey DG, Dresser GK, Bend JR. Bergamottin, limetková šťáva a červené víno jako inhibitory aktivity cytochromu P450 3A4: srovnání s grapefruitovou šťávou. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:529-537.

16. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Cin Pharmacol Ther. 2003;74:121-129.

17. Dresser GK, Bailey DG. Základní koncepční a praktický přehled interakcí s vysoce předepisovanými léčivy. Can J Clin Pharmacol. 2002;9:191-198.

18. Pawlicki RE. Psychologické/behaviorální techniky při zvládání bolesti a úzkosti u zubního pacienta. Anesth Prog. 1991;38:120-127.

19. Raadal M, Coldwell SE, Kaakko T, et al. A randomized clinical trial of triazolam in 3- to 5-year-old children. J Dent Res. 1999;78:1197-1203.

20. Tweedy CM, Milgrom P, Kharasch ED, et al. Pharmacokinetics and clinical effects of sublingual triazolam in pediatric dental patients. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:268-272.

21. Karl HW, Milgrom P, Domoto P a kol. Farmakokinetika perorálního triazolamu u dětí. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:169-172.

22. Holdstock L, de Wit H. Individuální rozdíly v subjektivních reakcích na ethanol a triazolam. Behavior Pharmacol. 1999;10:283-295.

23. Hayakawa T, Uchiyama M, Urata J. Účinky malé dávky triazolamu na P300. Psychiatry Clin Neurosci. 1999;53:185-187.

24. Matear DW, Clarke D. Úvahy o použití perorální sedace u institucionalizovaného geriatrického pacienta při stomatologickém zákroku: přehled literatury. Spec Care Dentist. 1999;19:56-63.

25. Wynn RL, Bergman SA. Hlášené nežádoucí účinky a lékové interakce triazolamu (Halcion). Gen Dent. 2004;52:378-381.

26. Scheepers LD, Montgomery CJ, Kinahan AM, et al. Plazmatické koncentrace flumazenilu po intranazálním podání u dětí. Can J Anaesth. 2000;47:120-124.

27. Heniff MS, Moore GP, Trout A, et al. Comparison of routes of flumazenil administration to reverse midazolam-induced respiratory depression in a canine model. Acad Emerg Med. 1997;4:1115-1118.

28. Oliver FM, Sweatman TW, Unkel JH, et al. Comparative pharmacokinetics of submucosal vs. intravenous flumazenil (Romazicon) in an animal model. Pediatr Dent. 2000;22:489-493.

29. Berthold CW, Dionne RA, Corey SE. Srovnání sublingválně a perorálně podávaného triazolamu pro premedikaci před chirurgickým zákrokem v dutině ústní. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;84:119-124.

30. Nissen D, ed. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3290-3295.

31. Wang JS, DeVane CL. Farmakodynamika a lékové interakce sedativních hypnotik. Psychopharmacol Bull. 2003;37(Winter):10-29.

32. Horstkotter C, Schepmann D, Blaschke G. Separace a identifikace metabolitů zaleplonu v lidské moči pomocí kapilární elektroforézy s detekcí laserem indukované fluorescence a kapalinové chromatografie s hmotnostní spektrometrií. J Chromatogr A. 2003;1014:71-81.

33. Drover DR. Srovnávací farmakokinetika a farmakodynamika krátkodobě působících hypnosedativ: zaleplon, zolpidem a zopiklon. Clin Pharmacokinet. 2004;43:227-238.

34. Vermeeren A. Reziduální účinky hypnotik: epidemiologie a klinické důsledky. CNS Drugs. 2004;18:297-328.

35. Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER. Reziduální účinky léků na spaní na schopnost řízení. Sleep Med Rev. 2004;8:309-325.

36. Whitmore JN, Fischer JR, Barton EC, Storm WF. Výkonnost po náhlém probuzení z denního spánku vyvolaného zaleplonem. Aviat Space Environ Med. 2004;75:29-36.

37. Beaumont M, Batejat D, Coste O, et al. Effects of zolpidem and zaleplon on sleep, respiratory patterns and performance at a simulated altitude of 4,000 m. Neuropsychobiology. 2004;49:154-162.

38. Ancoli-Israel S, Walsh JK, Mangano RM, Fujimori M. Zaleplon, nové nebenzodiazepinové hypnotikum, účinně léčí nespavost u starších pacientů, aniž by způsoboval zpětné účinky. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 1999;1:114-120.

39. Wiegand MH. Internist (Berl). 2003;44:1187-1192. (V němčině.)

40. Sabbatini M, Crispo A, Pisani A, et al. Zaleplon zlepšuje kvalitu spánku u pacientů na udržovací hemodialýze. Nephron Clin Pract. 2003:94:c99-103.

41. Feck AS, Goodchild JH. Rehabilitace bázlivého zubního pacienta pomocí perorální sedace: využití techniky postupného perorálního podávání. Gen Dent. 2005;53:22-26

42. Stanoviska ADA & Prohlášení. The Use Of Conscious Sedation, Deep Sedation, and General Anesthesia In Dentistry [Použití sedace při vědomí, hluboké sedace a celkové anestezie ve stomatologii]. Přijato Sněmovnou delegátů Americké stomatologické asociace, říjen 1999. Dostupné na adrese: http://www.ada.org/prof/resources/positions/statements/useof.asp. Přístup 8. března 2005.

43. Stanoviska ADA & Prohlášení. Guidelines For Teaching the Comprehensive Control of Anxiety and Pain in Dentistry [Pokyny pro výuku komplexního zvládání úzkosti a bolesti ve stomatologii]. Přijato Americkou stomatologickou asociací

.