Farmakologie: Farmakodynamika: Účinná látka latanoprost, analog prostaglandinu F2α, je selektivní agonista prostanoidních FP receptorů, který snižuje IOP zvýšením odtoku vodního moku, především uveosklerální cestou a také přes trabekulární síťku. Snížení nitroočního tlaku u člověka začíná přibližně tři až čtyři hodiny po podání a maximálního účinku je dosaženo po osmi až dvanácti hodinách. Snížení tlaku se udržuje po dobu nejméně 24 hodin.
Klinické studie ukázaly, že latanoprost nemá významný vliv na tvorbu vodního humusu. Nebylo zjištěno, že by latanoprost měl jakýkoli vliv na hematoencefalickou bariéru.
Latanoprost během krátkodobé léčby nevyvolal únik fluoresceinu v zadním segmentu pseudofakických lidských očí.
Nebylo zjištěno, že by latanoprost v klinických dávkách měl významné farmakologické účinky na kardiovaskulární nebo respirační systém.
Pediatrická populace: Účinnost latanoprostu u pediatrických pacientů ve věku ≤ 18 let byla prokázána ve 12týdenní, dvojitě maskované klinické studii latanoprostu ve srovnání s timololem u 107 pacientů s diagnózou oční hypertenze a dětského glaukomu. U novorozenců bylo požadováno gestační stáří nejméně 36 týdnů. Pacienti dostávali buď latanoprost 0,005 % jednou denně, nebo timolol 0,5 % (nebo volitelně 0,25 % u subjektů mladších 3 let) dvakrát denně. Primárním koncovým ukazatelem účinnosti bylo průměrné snížení IOP oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu studie. Průměrné snížení IOP ve skupinách s latanoprostem a timololem bylo podobné. Ve všech studovaných věkových skupinách (0 až <3 roky, 3 až <12 let a 12 až 18 let) bylo průměrné snížení IOP ve 12. týdnu ve skupině s latanoprostem podobné jako ve skupině s timololem. Nicméně údaje o účinnosti ve věkové skupině 0 až <3 let byly u latanoprostu založeny pouze na 13 pacientech a u 4 pacientů reprezentujících věkovou skupinu 0 až <1 rok v klinické pediatrické studii nebyla prokázána žádná relevantní účinnost. Pro předčasně narozené děti (méně než 36 týdnů gestačního věku) nejsou k dispozici žádné údaje.
Snížení IOP u subjektů v podskupině primárního kongenitálního/infantilního glaukomu (PCG) bylo podobné mezi skupinou s latanoprostem a skupinou s timololem. Podskupina bez PCG (např. juvenilní glaukom s otevřeným úhlem, afakický glaukom) vykazovala podobné výsledky jako podskupina s PCG.
Účinek na IOP se projevil po prvním týdnu léčby a udržel se po celou dobu 12týdenní studie, stejně jako u dospělých (viz tabulka 1).
Kliknutím na ikonu zobrazíte tabulku/diagram/obrázek
Farmakokinetika: Absorpce: Latanoprost se vstřebává rohovkou, kde se proléčivo isopropylester hydrolyzuje na kyselou formu a stává se biologicky aktivním. Studie u člověka ukazují, že vrcholu koncentrace ve vodném moku je dosaženo přibližně dvě hodiny po lokálním podání.
Distribuce: Distribuční objem u člověka je 0,16 ± 0,02 l/kg. Kyselinu latanoprostu lze měřit ve vodném moku během prvních čtyř hodin a v plazmě pouze během první hodiny po lokálním podání.
Metabolismus: Latanoprost, isopropylesterový proléčivý přípravek, je hydrolyzován esterázami v rohovce na biologicky aktivní kyselinu. Aktivní kyselina latanoprostu, která se dostává do systémového oběhu, je primárně metabolizována v játrech na 1,2-dinor a 1,2,3,4-tetranor metabolity prostřednictvím β-oxidace mastných kyselin.
Vylučování: Eliminace kyseliny latanoprostu z lidské plazmy je rychlá (t½ =17 min) po intravenózním i lokálním podání. Systémová clearance je přibližně 7 ml/min/kg. Po jaterní β-oxidaci jsou metabolity eliminovány především ledvinami. Přibližně 88 % a 98 % podané dávky se po lokálním a intravenózním podání vyloučí močí.
Pediatrická populace: Otevřená farmakokinetická studie plazmatických koncentrací kyseliny latanoprostové byla provedena u 22 dospělých a 25 pediatrických pacientů (od narození do <18 let věku) s oční hypertenzí a glaukomem. Všechny věkové skupiny byly léčeny latanoprostem 0,005 %, jednou kapkou denně do každého oka po dobu nejméně 2 týdnů. Systémová expozice kyselině latanoprostu byla přibližně 2krát vyšší u dětí ve věku 3 až <12 let a 6krát vyšší u dětí ve věku <3 let ve srovnání s dospělými, ale bylo zachováno široké bezpečnostní rozpětí pro systémové nežádoucí účinky (viz Předávkování). Medián doby do dosažení maximální plazmatické koncentrace byl 5 minut po podání dávky ve všech věkových skupinách. Medián plazmatického eliminačního poločasu byl krátký (<20 minut), podobný u dětských i dospělých pacientů a nevedl k žádné kumulaci kyseliny latanoprostové v systémovém oběhu za ustálených podmínek.
Toxikologie: Předklinické údaje o bezpečnosti: Systémové/okulární účinky: Oční i systémová toxicita latanoprostu byla zkoumána u několika druhů zvířat. Obecně je latanoprost dobře snášen s minimálně 1000násobným bezpečnostním rozpětím mezi klinickou oční dávkou a systémovou toxicitou. Bylo prokázáno, že vysoké dávky latanoprostu, přibližně 100násobek klinické dávky/kg tělesné hmotnosti, podané intravenózně neanestetizovaným opicím, zvyšují dechovou frekvenci, což pravděpodobně odráží krátkodobou bronchokonstrikci. U opic byl latanoprost podáván intravenózně v dávkách až 500 mcg/kg bez významnějších účinků na kardiovaskulární systém. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny senzibilizující vlastnosti latanoprostu.
V oku nebyly zjištěny žádné toxické účinky při dávkách až 100 mikrogramů/oko/den u králíků nebo opic (klinická dávka je přibližně 1,5 mikrogramu/oko/den). Latanoprost nemá žádné nebo má zanedbatelné účinky na nitrooční krevní oběh při použití klinické dávky a studiu na opicích.
V chronických studiích oční toxicity bylo rovněž prokázáno, že podávání latanoprostu 6 mikrogramů/oko/den vyvolává zvýšení palpebrální štěrbiny. Tento účinek je reverzibilní a objevuje se při dávkách nad úrovní klinické dávky. Tento účinek nebyl pozorován u lidí.
Karcinogeneze: Studie karcinogenity na myších a potkanech byly negativní.
Mutageneze: Latanoprost byl shledán negativním v testech reverzní mutace u bakterií, genové mutace u myšího lymfomu a myšího mikrojádrového testu. Chromozomové aberace byly pozorovány in vitro s lidskými lymfocyty. Podobné účinky byly pozorovány u prostaglandinu F2α, přirozeně se vyskytujícího prostaglandinu, a naznačují, že se jedná o třídní účinek.
Další studie mutagenity na in vitro/in vivo neplánovanou syntézu DNA u potkanů byly negativní a naznačují, že latanoprost nemá mutagenní účinnost.
Narušení fertility: Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný vliv latanoprostu na samčí nebo samičí fertilitu. Ve studii embryotoxicity u potkanů nebyla při intravenózních dávkách (5, 50 a 250 mikrogramů/kg/den) latanoprostu pozorována žádná embryotoxicita. Latanoprost však vyvolal embryoletální účinky u králíků při dávkách 5 mikrogramů/kg/den a vyšších. Bylo prokázáno, že latanoprost způsobuje embryofetální toxicitu u králíků charakterizovanou zvýšeným výskytem pozdní resorpce a potratů a sníženou hmotností plodu, pokud je podáván v intravenózních dávkách přibližně 100krát vyšších než je dávka pro člověka.
Teratogeneze: Nebyl zjištěn žádný teratogenní potenciál
.