Na setkání Americké oftalmologické akademie v roce 2013 jsem se zúčastnil debaty o výhodách a nevýhodách používání generických a značkových léků. Byl jsem požádán, abych argumentoval ve prospěch značkových léků, ale stejně jako ve většině debat je příliš zjednodušující slepě se postavit na jednu nebo druhou stranu. Skutečnost je složitější. Generické léky mají ve svůj prospěch náklady, ale někdy neposkytují stejné specifikace léčby nebo výsledky jako značkové léky, a to navzdory úsilí Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv, který se snaží, aby tomu tak bylo.
Rád bych zde pohovořil o některých způsobech, kterými se generika mohou lišit od značkových léků, které nahrazují, a na co si lékaři musí dávat pozor.
Problém bioekvivalence
Překážky nutné pro uvedení nového, „inovovaného“ léku na trh se podstatně liší od překážek pro generický následný lék. To je samozřejmě jedním z důvodů, proč značkový lék stojí více. Zatímco původní inovovaný lék musí prokázat bezpečnost a účinnost prostřednictvím klinických studií, generický lék musí prokázat pouze bioekvivalenci.
Ačkoli bioekvivalence zní, jako by mohla zahrnovat provádění biologických studií, úřad FDA ji definuje tak, že musíte prokázat, že složky vaší generické verze jsou přesnou kopií složek původního léku, včetně účinných i pomocných látek. (Pokud účinné a pomocné látky nejsou totožné, lék se nepovažuje za generikum; musí projít běžným schvalovacím řízením FDA jako každý nový lék.) Předpokladem je, že díky tomu bude mít generikum stejnou bezpečnost a účinnost jako značkový lék.
Naneštěstí představa, že generika jsou rovnocenná značkovým lékům, protože složky jsou stejné, nemusí být nutně pravdivá. Mnoho faktorů, které ovlivňují účinnost lokálního léku, je nezávislých na složkách uvnitř lahvičky. Například:
– Záleží na materiálu lahvičky. Složení mnoha značkových léků odpovídá použitému materiálu lahvičky. To byl jistě případ latanoprostu, kde kompatibilita s materiálem lahvičky byla velkou součástí procesu výzkumu a vývoje při uvádění přípravku Xalatan na trh. Toto není něco, co by FDA přímo zkoumala.
– Tvar a velikost lahvičky ovlivňuje použití. Při zkouškách inovovaných léků se testuje nejen lék, ale také lahvička, ve které bude pacientům dodáván, takže byl zohledněn vliv tvaru a velikosti lahvičky. Výrobci generických léků však nejsou povinni kopírovat tvar a velikost lahvičky, což může mít vliv na to, jak snadno mohou pacienti lék užívat.
Jedním z problémů, který může způsobit zmatek při přechodu ze značkového léku na generický nebo z jednoho generika na druhé, je rozdíl ve tvaru a barvě uzávěru.
Například přípravek Xalatan je dodáván v ploché, malé lahvičce, jejíž zmáčknutí vyžaduje určité úsilí a jemnost, aby se vštípila kapka. Naproti tomu některé generické lahvičky latanoprostu jsou kulaté a tužší, takže se pacientovi lahvička hůře mačká. (Viz příklady na protější straně.) Mnoho našich pacientů je starších a mají fyzická omezení. Pokud jsou zvyklí mačkat určitou lahvičku, která je plochá a o něco méně tuhá, a pak přejdou na lahvičku, která je kulatá a tužší, může být proces aplikace – a jejich dodržování léčby – jiný, než když používali předchozí lahvičku. Navíc vzhledem k tomu, že tvar a velikost lahvičky si volí každý výrobce generika sám, mohou pacienti někdy dostat lék v ploché lahvičce a jindy v kulaté. To u našich pacientů vyvolává mnoho nejasností.
– Barva uzávěru se ne vždy shoduje. Barvy uzávěrů lahviček s očními léčivy mají být sladěny podle kategorie léčiv. Úřad FDA se snaží zajistit, aby barva byla správná, ale vyskytly se případy, kdy uzávěr jiné barvy proklouzl. V důsledku toho se někdy barva uzávěru lahvičky generického léku (stejně jako tvar a velikost) liší od barvy značkového léku (viz příklad výše). To způsobuje velký zmatek, když se pacienti snaží zapamatovat si, kterou z několika kapek mají v kterou dobu užít.
I když pacient nikdy nepoužíval značkový lék se správnou barvou uzávěru, je změněná barva stále problémem; nová barva uzávěru může mít ve skutečnosti stejnou barvu jako jiný lék, který pacient užívá. Například lahvičky s analogy prostaglandinů mají mít víčka tealové barvy. Pokud váš pacient užívá generickou verzi, jejíž lahvička má bílý uzávěr, může si ji splést s jinými třídami léků, které mají mít bílý uzávěr.
Pokud si všimnete příkladu nesprávné barvy uzávěru, FDA uvedla, že by o tom ráda slyšela, aby bylo možné podniknout kroky k nápravě nesrovnalosti.
– Velikost kapek může být jiná. Lahvičky s lokálními kapkami, které jsou nyní na trhu, poskytují dávku 30 až 50 µl na kapku. Bohužel může existovat velká variabilita mezi značkovými a generickými přípravky jednoduše proto, že špička může mít větší nebo menší otvor. To samozřejmě může ovlivnit, kolik léčiva se skutečně dostane do oka; může to být méně, může to být více.
Dalším problémem jsou rozdíly ve tvaru a tuhosti lahviček, které mohou starším pacientům aplikaci kapek ztížit. Například xalatan se dodává v ploché lahvičce; mnoho generik tohoto léku se dodává v kulatých lahvičkách, které se obtížněji stlačují.
Ještě zajímavější je, že na trh přišel generický timolol, který vůbec neměl otvor ve špičce; pacient musel špičku propíchnout, aby lék dostal ven, podobně jako tubu superlepidla. To u mnoha pacientů vyvolalo zmatek; někteří si neuvědomili, že to mají udělat, a přesto se snažili kapky použít. Mysleli si, že si kapku nasadí, ale nikdy lahvičku neotevřeli, takže z ní nic nevytékalo. Jiní si mysleli, že lahvička je vadná nebo prázdná. Navíc vlastnoručně vytvořený otvor může mít nakonec libovolnou velikost, což může ovlivnit dávku, a proces vytváření otvoru může snadno ohrozit sterilitu obsahu.
Všechna tato hlediska – materiál lahvičky, tvar a velikost, barva uzávěru a průměr otvoru pro kapky – jsou velmi důležitá jak pro lékaře, tak pro pacienta. Bohužel mohou být tato hlediska přehlížena, protože se pozornost soustředí na snahu prokázat bioekvivalenci.
– Generický lék pacienta může vypadat z měsíce na měsíc jinak. To je další nešťastný vedlejší účinek generických léků. Stává se to proto, že může existovat více výrobců daného generika, z nichž každý má jinou lahvičku. Například v současné době je na americkém trhu šest až osm různých výrobců generického latanoprostu. Ten, který daná lékárna prodává, se může měnit, protože řetězce jako CVS, Walgreens nebo Walmart obvykle přejdou na toho výrobce, který dává lékárenské skupině v danou chvíli nejlepší nabídku. V důsledku toho může lékárna změnit generikum, které nabízí, když přijde nižší nabídka od jiného výrobce generik. Takže i když pacient chodí do stejné lékárny, může se stát, že v různých obdobích bude mít k dispozici různé generické verze léku. To může být matoucí, pokud lahvičky vypadají a/nebo se chovají odlišně. (Může mezi nimi být dokonce rozdíl ve snášenlivosti a kontrole IOP.)
Příbalová informace
I když se ukáže, že generický lék má problém, současná pravidla brání výrobcům upozornit lékaře nebo pacienty. Existuje pravidlo, které vyžaduje, aby výrobci generických léků přiložili přesnou kopii příbalového letáku, který je součástí inovovaného léku. Ačkoli toto pravidlo mělo odrážet myšlenku, že léky jsou bioekvivalentní, nezamýšleným vedlejším účinkem bylo, že na výrobce generik nebyly kladeny stejné požadavky na pečlivost a břemeno zajištění bezpečnosti, jaké vyžadujeme od výrobců značkových léků.
V důsledku toho, pokud výrobce generického přípravku uvede na trh lék a zjistí některé nežádoucí účinky nebo nežádoucí příhody, které se vyskytují u generického přípravku, nesmí změnit příbalovou informaci, aby upozornil lékaře a pacienty, že může nastat problém. Navíc toto pravidlo může ve skutečnosti snížit motivaci výrobců generických léčivých přípravků k tomu, aby prováděli odpovídající monitorování svých výrobků; koneckonců v případě výskytu problému nehrozí žádná žaloba.
Naštěstí se tento problém dostal do pozornosti FDA. V listopadu 2013 úřad FDA navrhl pravidlo, které by výrobcům generických léčiv umožnilo aktualizovat jejich etikety, pokud obdrží informace o možných bezpečnostních problémech. Pokud to bude schváleno, bude to znamenat velký pokrok v zajištění bezpečnosti pro naše pacienty.
Dovezená generika
Dalším problémem generik je, že mnoho z nich se vyrábí mimo Spojené státy, kde je kontrola kvality někdy skutečným problémem. Problémy sahají od záhadných nečistot, které se v lécích nacházejí, přes nedokonalou shodu složek až po vyloženě podvodné přípravky, které neslouží k žádnému prospěšnému účelu (což může mít v některých případech za následek těžké poškození pacientů).
Skutečnost je taková, že generika nemusí být nutně stejná jako značkové léky – a to ani v případě, že splnila požadavek FDA na bioekvivalenci. To znamená, že při používání generických léků je břemeno zajištění bezpečnosti a účinnosti na nás a našich pacientech.
Podle New York Times dodává indický farmaceutický průmysl v současné době 40 % volně prodejných a generických léků na předpis spotřebovaných ve Spojených státech. Mnohé z jejích továren jsou na světové úrovni a „prakticky k nerozeznání“ od amerických výrobních zařízení (podle Timesů) a vyrábějí vysoce kvalitní a spolehlivé léky. Světová zdravotnická organizace však zároveň odhaduje, že každý pátý lék vyrobený v Indii je padělek. (Podobné problémy byly zaznamenány i u léků vyráběných v jiných zemích, včetně Číny.)
Naše skupina před několika lety provedla studii porovnávající latanoprost vyráběný v Indii s přípravkem Xalatan. Zjistili jsme, že stabilita účinných látek nebyla stejná v průběhu času ani při vystavení teplu. Navíc jsme ve všech dovezených lahvičkách našli kontaminanty, včetně mikroskopických vláken připomínajících provázek a něčeho, co jsme nazvali „UFO“.
Jde o to, že dohled nad výrobními postupy, které probíhají v zámoří u společností se sídlem mimo Spojené státy, zejména u společností, které nemají na trhu značkové léky, prostě není stejný.
Někteří lékaři se mohou domnívat, že takto dovážené léky jsou problémem pouze tehdy, když si pacienti kupují léky mimo Spojené státy prostřednictvím internetu, aby ušetřili peníze, ale skutečnost je taková, že tento dovoz je zde stále dostupnější. Indické přípravky timololu a travoprostu jsou v současné době dostupné prostřednictvím amerických distributorů a brzy budou k dispozici i další léky, například NSAID. Je zřejmé, že mnoho společností mimo Spojené státy vyrábí vysoce kvalitní generika; obavou je, že několik z nich je nevyrábí. To klade břemeno na lékaře a pacienty, aby se ujistili, že dané generikum je bezpečné a účinné. (Přinejmenším léky, které jsou dostupné ve Spojených státech, prošly procesem bioekvivalence FDA; léky, které si někteří pacienti kupují mimo zemi přes internet, jím projít nemusí, což je činí ještě podezřelejšími)
Inklinické strategie
Vzhledem ke všem proměnným, o kterých jsme hovořili, by lékaři měli pečlivě sledovat, co se děje s pacienty, když přecházejí ze značkového léku na generický nebo přecházejí z jednoho generika na jiné. Musíme být ostražití, abychom se ujistili, že kontrola nitroočního tlaku nekolísá a že se u pacientů neobjevují nové známky a příznaky nesnášenlivosti léku.
Zde je několik věcí, které můžete udělat pro ochranu svých pacientů (a své praxe):
– Požádejte pacienty, aby přinesli své kapky. Žádám své pacienty, aby tak činili bez ohledu na to, jaké léky užívají, a mnozí z nich tak činí. To mi dává možnost zaznamenat si, kterého výrobce generika užívají, a snažit se to sledovat, abych v případě, že se objeví problém nebo se něco změní, mohl hledat možnou souvislost.
– Nechte pacienty, kteří přecházejí na nové generikum, vrátit se do ordinace dříve, než byste je jinak nechali vrátit. To vám umožní ujistit se, že nedochází k nežádoucím následkům. Dávejte pozor na změny v účinnosti nebo nové příznaky či symptomy.
– Pokud zjistíte, že při přechodu pacienta na generikum vznikají nějaké problémy, upozorněte na to FDA. Nezapomeňte, že tato situace přenáší břemeno na lékaře, aby se ujistil, že generický lék je skutečně bezpečný a účinný.
– Pokud se pacientovi při užívání generika nedaří stejně dobře, vynaložte úsilí, aby pojišťovna hradila značkový lék. Setkal jsem se s pacienty, kteří snášeli značkový lék, ale měli potíže se snášením generika kvůli vedlejším účinkům, jako je zarudnutí nebo podráždění. V těchto případech píšeme pojišťovně a děláme vše pro to, aby byl pacient převeden zpět na značkový přípravek.
Například značkový lék může mít v sobě specifickou konzervační látku, zatímco generický přípravek má alternativní konzervační látku, na kterou je pacient citlivý. Travatan Z je značkový lék vyráběný společností Alcon, který obsahuje konzervační látku SofZia místo benzalkonium chloridu; generické verze obsahují BAK, protože jejich bioekvivalence byla založena na starší verzi travoprostu. Pokud lékárna převede pacienta, který je alergický na BAK, na generický lék, stává se z toho problém.
Naneštěstí, když v naší praxi vidíme tisíce pacientů ročně, je opravdu těžké zajistit, abychom vyhráli boj u každého pacienta, který se do této situace dostane. Nicméně se o to snažíme.
Břemeno je na nás
Generika jsou zde, aby zůstala, a stávají se hlavní součástí léčby všech onemocnění, nejen v oftalmologii. Jsou obvykle bezpečná a účinná a mohou přinést úspory nákladů jak pro pacienty, tak pro zdravotnický systém obecně. Nenechte se mýlit – jsem velkým příznivcem snižování nákladů. Pokud najdeme bezpečný způsob, jak snížit náklady při zachování vynikající péče, jsem pro. Je to druhá část této rovnice, na kterou musíme dávat pozor.
Sám denně používám generické léky a drtivá většina mých pacientů je nyní na generikách. Téměř všichni jsou na tom velmi dobře, mají dobrou kontrolu IOP a dobrou toleranci léků. Takže rozhodně netvrdím, že bychom se měli používání generik vyhýbat. Ve skutečnosti však generika nemusí být nutně stejná jako značkové léky – a to i v případě, že splňují požadavky FDA na bioekvivalenci. To znamená, že při používání generických léků je břemeno zajištění bezpečnosti a účinnosti na nás a našich pacientech. RECENZE
Dr. Kahook je The Slater Family Endowed Chair in Ophthalmology a místopředsedou klinického a translačního výzkumu na University of Colorado School of Medicine v Denveru. Je konzultantem společností Allergan a Alcon a získává od nich podporu na výzkum.