Indledning

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræftrelateret dødelighed på verdensplan hos både mænd og kvinder.1 Patienter med fremskreden epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) muteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der behandles med tyrosinkinasehæmmere (TKI’er), såsom gefitinib, erlotinib og afatinib, viser forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med standard kemoterapi som førstegangsbehandling2-5 . Desværre udvikler patienterne resistens ad flere veje, herunder erhvervede EGFR-mutationer såsom T790M.6 For at bekæmpe denne resistens er der blevet udviklet anden- og tredjegenerations EGFR-TKI’er. For at forhindre eller forsinke udviklingen af resistens er der blevet undersøgt adskillige strategier, såsom kombinationen af højdosisimpulser med lavdosis kontinuerlig EGFR TKI-behandling eller co-targeting af bypass-signalveje som i den kombinerede hæmning af både EGFR og MET.7 Udviklingen af tredje generations TKI’er har forbedret patientresultaterne, men terapeutisk resistens forekommer dog stadig. Efterhånden som mulighederne for terapi øges, bør de tilgængelige data tages i betragtning ved valg af frontlinjebehandling.

Aktuelle muligheder for første-linjebehandling

EGFR-TKI’er er blevet etableret som frontlinjebehandling til patienter med metastatisk EGFR-muteret lunge. Differentiering mellem disse behandlingsmuligheder kræver en evaluering af de undersøgelser, der er blevet udført.
IPASS-forsøget var førende på området og var et randomiseret fase 3-forsøg, der sammenlignede gefitinib med carboplatin og paclitaxel hos 1217 tidligere ubehandlede aldrig- eller lette eksrygere med
avanceret NSCLC, men der var ikke krav om EGFR-mutation. Det primære endepunkt var PFS, og efter 12 måneder var PFS 24,9 % med gefitinib og 6,7 % med carboplatin/paclitaxel. I undergruppen af patienter med en EGFR-mutation var PFS signifikant længere blandt dem, der fik gefitinib.2 Vigtigt er det, at patienter uden EGFR-mutation havde forbedret PFS med kemoterapi, hvilket understreger vigtigheden af molekylær testning for aktiverende EGFR-mutationer.
Et randomiseret fase 3-forsøg sammenlignede gefitinib med carboplatin/paclitaxel hos tidligere ubehandlede patienter med EGFR-muterede metastaserende NSCLC.8 En analyse af de første 200 patienter viste, at PFS var signifikant længere hos patienterne i gefitinib-gruppen, hvilket resulterede i en tidlig afslutning. Gefitinib-gruppen havde en median PFS på 10,8 mod 5,4 måneder i kemoterapigruppen og en højere responsrate på 73,7 % mod 30,7 %.
En tredje undersøgelse, der sammenlignede gefitinib og cisplatin plus docetaxel, havde lignende resultater.9 Denne randomiserede fase 3-undersøgelse omfattede 177 tidligere ubehandlede patienter diagnosticeret med NSCLC i stadium IIIB/IV eller postoperativt recidiv med EGFR-mutationer og evaluerede PFS som det primære endepunkt. Gefitinib-gruppen havde signifikant længere median-PFS sammenlignet med cisplatin plus docetaxel-gruppen (9,2 mod 6,3 måneder).
Et randomiseret fase 3-forsøg sammenlignede erlotinib med carbo- platin/gemcitabin hos 165 patienter med NSCLC i stadie IIIB/IV og EGFR-mutationer.5 Analysen af PFS omfattede 82 patienter i erlotinib-gruppen og 72 i kemoterapigruppen. Median PFS var signifikant længere hos patienterne behandlet med erlotinib end hos patienterne behandlet med kemoterapi (13,1 mod 4,6 måneder).

Eurtac-forsøget sammenlignede erlotinib med platinbaseret kemoterapi til førstelinjebehandling af patienter med fremskreden NSCLC med EGFR-mutationer i et randomiseret fase 3-forsøg.10 I dette forsøg fik 86 patienter erlotinib og 87 fik standardkemoterapi. Den forud planlagte interimsanalyse viste, at studiet opfyldte sit primære endepunkt, og optagelsen blev stoppet. Den mediane PFS i erlotinib-gruppen var 9,7 måneder sammenlignet med 5,2 måneder i kemoterapigruppen.
LUX-Lung 3-studiet var et randomiseret fase 3-studie, der sammenlignede afatinib med pemetrexed/cisplatin hos tidligere
untbehandlede EGFR-positive EGFR-stadie IIIB/IV NSCLC-patienter.3 Undersøgelsen omfattede 345 patienter, som blev randomiseret i et 2:1-forhold og stratificeret efter EGFR-mutation (exon 19-deletion, L858R eller andet). Den mediane PFS var 11,1 måneder for afatinib-gruppen og 6,9 måneder for kemoterapigruppen. Median-PFS blandt patienter med exon 19-deletioner og L858R-deletioner var 13,6 måneder for afatinib og 6,9 måneder for kemoterapi. LUX-Lung 6-forsøget randomiserede 364 patienter med tidligere ubehandlede EGFR-mutationspositive stadie IIIB/IV NSCLC til at modtage enten afatinib (242 patienter) eller gemcitabin-cisplatin (122 patienter) i et 2:1-forhold og stratificerede patienterne efter EGFR-mutation (exon 19-deletion, L858R eller andet).4 Den mediane PFS i afatinib-gruppen var 11,0 måneder og 5,0 måneder.6 måneder i gemcit- abin-cisplatin-gruppen.
En samlet analyse af LUX-Lung 33 og LUX-Lung 64 in- kluderede 631 af de 709 randomiserede patienter og evaluerede den samlede overlevelse (OS) hos patienter med exon 19- (n = 355) og exon 21-mutationer (n = 276).11 OS var signifikant længere i de del19-positive tumorer i afatinib-gruppen end i kemoterapigruppen (31,7 mod 20,7 måneder). Der var ingen signifikante forskelle efter behandlingsgruppe for patienter med EGFR L858R-positive tumorer. Denne undersøgelse viste, at OS blev forbedret for patienter med del19 EGFR-mutationer i afati- nib-gruppen.11
LUX-Lung 7-forsøget var et randomiseret fase 2B-forsøg, der sammenlignede førstelinjebehandling med enten afatinib eller gefitinib hos patienter med EGFR-muteret stadium IIIB/IV NSCLC.12 I undersøgelsen fik 160 patienter afatinib og 159 patienter gefitinib indtil sygdomsprogression. PFS var 11,0 måneder med afatinib og 10,9 måneder med gefitinib, og mediantiden
til behandlingssvigt var 13,7 måneder med afatinib og 11,5 måneder med gefitinib, og resultaterne var statistisk signifi- kante. Desuden var overlevelsen øget med afatinib på 27,9 mod 24,5 måneder med afatinib, men resultatet var ikke signifikant.13

De nuværende frontline-muligheder med afatinib, erlotinib og ge- fitinib giver bedre resultater end standardkemoterapi hos EGFR-mutante NSCLC-patienter. Toksiciteterne er håndterbare og omfatter oftest udslæt og hudtoksicitet samt diarré.2-5 På trods af patienternes fordele sker der uvægerligt progression, så vi må overveje nye strategier, der kan øge overlevelsen.=

Emerging Frontline Options

For at forbedre resultaterne for patienterne kan det være nødvendigt med kombinationsbehandling eller en ny generation af inhibitorer, der kan forhindre eller over- komme resistensmekanismer. Strategierne med tidlige resultater omfatter kombinationen erlotinib og bevacizumab, afatinib og cetuximab og osimertinib som førstegangsbehandling af EGFR-mu- tant NSCLC, og andre midler og kombinationer er under udredning.
Et randomiseret fase 2-forsøg med 154 patienter med fase IIIB/ IV eller recidiverende ikke-kvadulært NSCLC med EGFR-mutationer og ingen tidligere behandling for fremskreden sygdom sammenlignede erlo- tinib alene med erlotinib plus bevacizumab.14 Den mediane PFS var 16,0 måneder i erlotinib plus bevacizumab-gruppen og 9,7 måneder i erlotinib-gruppen alene. Yderligere undersøgelser er i gang for at bekræfte disse resultater og vurdere toksiciteter.
Osimertinib, en tredje generations EGFR TKI, er godkendt som behandling af patienter med EGFR TKI-resistens på grund af fremkomsten af T790M-mutationen og viste over
50 % objektiv responsrate (ORR).15 Med hypotesen om, at tidlig behandling med osimertinib kan forhindre fremkomsten af T790M som en mekanisme for resistens og forbedre PFS, blev der undersøgt kohorter med osimertinib som førstegangsbehandling. Seks pa- tienter fra 2 fase 1 ekspansionskohorter i det oprindelige AURA-forsøg fik enten 80 mg pr. dag (n = 30) eller 160 mg pr. dag (30 patienter) osimertinib som førstelinjebehandling. ORR var 77 %. Median PFS var 19,3 måneder for 160 mg-dosis, og er endnu ikke nået for 80 mg-dosis16 . Disse tidlige data er lovende, og et fase 3-studie (FLAURA) er i gang med at evaluere effekten af osimertinib hos behandlingsnaive EGFR-mutationspositive NSCLC-patienter (NCT02296125).
Afatinib plus cetuximab viste klinisk aktivitet i EGFR-muterede lungekræftformer med erhvervet resistens sammenlignet med gefitinib eller erlotinib, både med og uden T790M-mutationer i et fase 1b-studie.17 Denne kombination undersøges nu som frontlinjebehandling af EGFR-muteret NSCLC (NCT02438722).
Metastaser i det centrale nervesystem (CNS), herunder leptome- ningeal carcinomatose, er en udfordring hos patienter med EGFR-mutationspositiv lungekræft. Progression i hjernen sker ofte i fravær af systemisk tumorvækst på grund af utilstrækkelig lægemiddelkoncentration i CNS. Pulse dosis erlotinib har vist sig at blive tolereret, samtidig med at penetrationen i hjernen øges.18,19 En fase 1 undersøgelse evaluerede to gange ugentlig pulse dosis erlotinib på 1200 mg dag 1 og 2 efterfulgt af 50 mg på dag 3 til 7 hos behandlingsnaive NSCLC patienter med EGFR mutationer.20 Undersøgelsen viste lignende overlevelse og responser set i fase 3 forsøg, men af de 34 patienter, der indgik i undersøgelsen, havde ingen af dem progression i en ubehandlet metastase eller udviklede nye CNS metastaser, mens de var i studiet. Der er planlagt yderligere forsøg, der evaluerer aktiviteten af næste generations EGFR-hæmmere hos patienter med CNS-metastaser.

Fremtidige retninger

Brug af EGFR-TKI’er er effektive, men patienter udvikler resis- tance, oftest på grund af T790M. Molekylær analyse af cir- culerende tumorceller eller cellefrit DNA kan give en strategi til overvågning af ændringer i tumorgenotyper og udvikling af lægemiddelresistente mutationer under behandlingen. En undersøgelse viste, at T790M kunne påvises i tumorbiopsier før behandling og i cirkulerende tumorceller under behandlingen, og at T790M-mutationer var forbundet med reduceret PFS (7,7 mod 16,5 måneder), og en stigning i antallet af celler med T790M-mutationer korrelerede med sygdomsprogression.21
En række forsøg, der undersøger EGFR-TKI’er i frontline-situationen, er i gang, og resultaterne er på vej. Disse forsøg vil bidrage til at klarlægge den optimale anvendelse af TKI’er ved EGFR-mutationspositiv NSCLC, og fremtidige undersøgelser vil behandle spørgsmålet om den rette sekvensering af behandlingen for at opnå de bedste resultater for patienterne. Timingen af tredje generations EGFR-hæmmere, såsom tidligere brug af osimertinib, vil sandsynligvis føre til nye resistensmekanismer, hvor fremkomsten af C797S EGFR-mutationen er et eksempel.22 Der vil være behov for yderligere undersøgelser for at forstå disse mekanismer og terapier til at overvinde resistens.
Authortilhørsforhold: Emily A. Barber er fra University of California, Irvine, og Karen L. Reckamp er fra City of Hope Comprehensive Cancer Center.
Author Disclosures: Karen Reckamp oplyser, at hun har ydet konsulenttjenester til Amgen, Ariad, Astellas, Nektar og modtaget forskningsstøtte (til institutionen) fra Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune, Stemcentrx.
Skriv korrespondance til: Karen L. Reckamp: Karen Reckamp har oplyst, at hun har ydet konsulenttjenester til Amgen, Ariad, Astellas og Nektar: Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. tlf: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; e-mail: [email protected]

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016.
  2. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21332. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib eller carbo- platin-paclitaxel i pulmonalt adenocarcinom. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.
  3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Fase III-undersøgelse af afatinib eller cisplatin plus pemetrexed hos patienter med metastatisk lunge- adenocarcinom med EGFR-mutationer. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.
  4. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabin til førstelinjebehandling af asiatiske patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft med EGFR-mutationer (LUX- Lung 6): et åbent, randomiseret fase 3-studie. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.
  5. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus kemoterapi- apy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. doi: 10.1016/S1470- 2045(11)70184-X.
  6. Yu HA, Riely GJ, Lovly CM. Terapeutiske strategier, der anvendes i forbindelse med erhvervet resistens over for EGFR tyrosin ki- nasehæmmere. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5898-5907. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2437.
  7. Lovly CM, Shaw AT. Molekylære veje: resistens over for kinasehæmmere og konsekvenser for terapeutiske strategier. Clin Cancer Res. 2014;20(9):2249-2256. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-13-1610.
  8. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib eller kemoterapi til ikke-småcellet lungekræft med muteret EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. doi: 10.1056/ NEJMoa0909530.
  9. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel hos patienter med ikke-småcellet lungekræft med mutationer i den epidermale vækstfaktorreceptor (WJTOG3405): et åbent, randomiseret fase 3-studie. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. doi: 10.1016/S1470- 2045(09)70364-X.
  10. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standardkemoterapi som førstegangsbehandling af europæiske patienter med fremskreden EGFR-mutationspositiv ikke-småcellet lungekræft (EURTAC): et multicenter, åbent, randomiseret fase 3-forsøg med åben mærkning. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
  11. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cispla- tin-baseret kemoterapi til EGFR-mutationspositivt lunge- ade- nocarcinom (LUX-Lung 3 og LUX-Lung 6): analyse af samlede overlevelsesdata fra to randomiserede, fase 3-forsøg. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
  12. Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib som førstegangsbehandling af patienter med EGFR-mutation-positiv ikke-småcellet lungekræft (LUX-Lung 7): et fase 2B, åbent-la- bel, randomiseret, kontrolleret forsøg. Lancet Oncol. 2016;17(5):577- 589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
  13. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L, et al. Afatinib (A) vs gefitinib (G) hos patienter (pts) med EGFR-mutation-positiv (EGFRm+) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC): samlede overlevelsesdata (OS) fra fase IIb-forsøget LUX-Lung 7 (LL7). ESMO 2016 abstract LBA43.
  14. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alene eller med bevaci- zumab som førstegangsbehandling til patienter med fremskreden ikke-squamøs ikke-småcellet lungekræft med EGFR-mutationer (JO25567): en åben, randomiseret, multicenter, fase 2-undersøgelse. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
  15. Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 i EGFR-hæmmere-resistent ikke-småcellet lungekræft. N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
  16. Ramalingam S, Yang JC, Lee C, et al. Osimertinib som førstegangsbehandling af EGFR-mutationspositiv avanceret NSCLC: opdaterede effekt- og sikkerhedsresultater fra to fase I-ekspansionskohorter. ELCC 2016; Abstract LBA1_PR 2016.
  17. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. Dual hæmning af EGFR med afatinib og cetuximab i kinaseinhibitorresistent EGFR-mu- tant lungekræft med og uden T790M-mutationer. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
  18. Clarke JL, Pao W, Wu N, Miller VA, Lassman AB. Høj dosis ugentlig erlotinib opnår terapeutiske koncentrationer i CSF og er effektiv i leptomeningeale metastaser fra epidermal vækstfaktorreceptormutant lungekræft. J Neurooncol. 2010;99(2):283-286. doi: 10.1007/s11060-010-0128-6.
  19. Grommes C, Oxnard GR, Kris MG, et al. “Pulsatile” højdosis ugentlig erlotinib til behandling af CNS-metastaser fra EGFR-mutant ikke-småcellet lungekræft. Neuro Oncol. 2011;13(12):1364-1369. doi: 10.1093/ neuonc/nor121.
  20. Yu HA, Sima C, Feldman D, Liu LL, Vaitheesvaran B, Cross J, Rudin CM, Kris MG, Pao W, Michor F, Riely GJ. Fase 1-undersøgelse af to gange ugentlig pulse dosis og daglig lav dosis erlotinib som indledende behandling af patienter med EGFR-mutant lungekræft. Ann Oncol 2016; epub Ocober 25, 2016.
  21. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells. N Engl J Med. 2008;359(4):366-377. doi: 10.1056/NEJMoa0800668.
  22. Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Erhvervet EGFR C797S mutation medierer resistens over for AZD9291 i ikke-småcellet lungekræft, der bærer EGFR T790M. Nat Med. 2015;21(6):560-562. doi: 10.1038/nm.3854.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.