Einführung

Lungenkrebs ist weltweit die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle bei Männern und Frauen.1 Patienten mit fortgeschrittenem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Gefitinib, Erlotinib und Afatinib behandelt werden, zeigen ein verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zur Standard-Chemotherapie als Erstlinientherapie.2-5 Leider entwickeln Patienten auf verschiedenen Wegen Resistenzen, darunter auch erworbene EGFR-Mutationen wie T790M.6 Um diese Resistenz zu bekämpfen, wurden EGFR-TKI der zweiten und dritten Generation entwickelt. Um die Entwicklung von Resistenzen zu verhindern oder zu verzögern, wurden verschiedene Strategien untersucht, wie z. B. die Kombination von hochdosierten Impulsen mit einer niedrig dosierten kontinuierlichen EGFR-TKI-Therapie oder die gleichzeitige Beeinflussung von Signalwegen, wie bei der kombinierten Hemmung von EGFR und MET.7 Die Entwicklung von TKI der dritten Generation hat die Behandlungsergebnisse der Patienten verbessert, doch es treten immer noch Therapieresistenzen auf. Da die Therapieoptionen zunehmen, sollten die verfügbaren Daten bei der Wahl einer Erstlinienbehandlung berücksichtigt werden.

Gegenwärtige Optionen für die Erstlinientherapie

EGFR-TKI haben sich als Erstlinientherapie für Patienten mit metastasierter EGFR-mutierter Lunge etabliert. Die IPASS-Studie war führend auf diesem Gebiet und war eine randomisierte Phase-3-Studie, die Gefitinib mit Carboplatin und Paclitaxel bei 1217 zuvor unbehandelten Nie- oder leichten Ex-Rauchern mit fortgeschrittenem NSCLC verglich, wobei eine EGFR-Mutation nicht erforderlich war. Der primäre Endpunkt war das PFS, und nach 12 Monaten betrug das PFS 24,9 % mit Gefitinib und 6,7 % mit Carboplatin/Paclitaxel. In der Untergruppe der Patienten mit einer EGFR-Mutation war das PFS unter Gefitinib signifikant länger.2 Wichtig ist, dass sich das PFS bei Patienten ohne EGFR-Mutation unter Chemotherapie verbesserte, was die Bedeutung der molekularen Untersuchung auf aktivierende EGFR-Mutationen unterstreicht.
Eine randomisierte Phase-3-Studie verglich Gefitinib mit Carboplatin/Paclitaxel bei zuvor unbehandelten Patienten mit EGFR-mutiertem metastasiertem NSCLC.8 Die Analyse der ersten 200 Patienten ergab, dass das PFS bei den Patienten in der Gefitinib-Gruppe signifikant länger war, was zu einem vorzeitigen Abbruch führte. Die Gefitinib-Gruppe hatte ein medianes PFS von 10,8 gegenüber 5,4 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe und eine höhere Ansprechrate von 73,7 % gegenüber 30,7 %.
Eine dritte Studie, in der Gefitinib und Cisplatin plus Docetaxel verglichen wurden, kam zu ähnlichen Ergebnissen.9 An dieser randomisierten Phase-3-Studie nahmen 177 zuvor unbehandelte Patienten teil, bei denen NSCLC im Stadium IIIB/IV oder ein postoperatives Rezidiv mit EGFR-Mutationen diagnostiziert worden war, und es wurde das PFS als primärer Endpunkt bewertet. Die Gefitinib-Gruppe hatte ein signifikant längeres medianes PFS im Vergleich zur Cisplatin- plus Docetaxel-Gruppe (9,2 versus 6,3 Monate).
In einer randomisierten Phase-3-Studie wurde Erlotinib mit Carbo-Platin/Gemcitabin bei 165 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB/IV und EGFR-Mutationen verglichen.5 Die Analyse des PFS umfasste 82 Patienten in der Erlotinib-Gruppe und 72 in der Chemotherapie-Gruppe. Das mediane PFS war bei den mit Erlotinib behandelten Patienten signifikant länger als bei den mit Chemotherapie behandelten (13,1 versus 4,6 Monate).

Die EURTAC-Studie verglich in einer randomisierten Phase-3-Studie Erlotinib mit einer platinbasierten Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Mutationen.10 In dieser Studie erhielten 86 Patienten Erlotinib und 87 eine Standardchemotherapie. Die im Voraus geplante Zwischenanalyse ergab, dass die Studie ihren primären Endpunkt erreicht hatte, und die Rekrutierung wurde eingestellt. Das mediane PFS in der Erlotinib-Gruppe betrug 9,7 Monate im Vergleich zu 5,2 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe.
Die LUX-Lung 3-Studie war eine randomisierte Phase-3-Studie, die Afatinib mit Pemetrexed/Cisplatin bei zuvor
unbehandelten EGFR-positiven NSCLC-Patienten im Stadium IIIB/IV verglich.3 An der Studie nahmen 345 Patienten teil, die im Verhältnis 2:1 randomisiert und nach EGFR-Mutation (Exon-19-Deletion, L858R oder andere) stratifiziert wurden. Das mediane PFS betrug in der Afatinib-Gruppe 11,1 Monate und in der Chemotherapie-Gruppe 6,9 Monate. Bei Patienten mit Exon-19-Deletionen und L858R-Deletionen betrug das mediane PFS 13,6 Monate für Afatinib und 6,9 Monate für die Chemotherapie. In der LUX-Lung 6-Studie wurden 364 Patienten mit zuvor unbehandeltem EGFR-mutationspositivem NSCLC im Stadium IIIB/IV randomisiert, um entweder Afatinib (242 Patienten) oder Gemcitabin-Cisplatin (122 Patienten) im Verhältnis 2:1 zu erhalten, wobei die Patienten nach EGFR-Mutation (Exon-19-Deletion, L858R oder andere) stratifiziert wurden.4 Das mediane PFS in der Afatinib-Gruppe betrug 11,0 Monate und 5.Eine gepoolte Analyse von LUX-Lung 33 und LUX-Lung 64 umfasste 631 der 709 randomisierten Patienten und bewertete das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit Exon 19- (n = 355) und Exon 21-Mutationen (n = 276).11 Das OS war bei den del19-positiven Tumoren in der Afatinib-Gruppe signifikant länger als in der Chemotherapie-Gruppe (31,7 versus 20,7 Monate). Bei den Patienten mit EGFR L858R-positiven Tumoren gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Diese Studie zeigte, dass das OS bei Patienten mit del19 EGFR-Mutationen in der Afatinib-Gruppe verbessert war.11
Die LUX-Lung 7-Studie war eine randomisierte Phase-2B-Studie, die die Erstlinienbehandlung mit Afatinib oder Gefitinib bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC im Stadium IIIB/IV verglich.12 In der Studie erhielten 160 Patienten Afatinib und 159 Patienten Gefitinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Das PFS betrug 11,0 Monate mit Afatinib und 10,9 Monate mit Gefitinib, und die mediane Zeit

bis zum Therapieversagen betrug 13,7 Monate mit Afatinib und 11,5 Monate mit Gefitinib, und die Ergebnisse waren statistisch signifikant. Außerdem war die Überlebenszeit unter Afatinib mit 27,9 gegenüber 24,5 Monaten verlängert, aber das Ergebnis war nicht signifikant.13

Die derzeitigen Erstlinienoptionen mit Afatinib, Erlotinib und Gefitinib bieten bessere Ergebnisse als die Standardchemotherapie bei Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC. Die Toxizitäten sind überschaubar und umfassen in der Regel Hautausschlag, Hauttoxizität und Durchfall.2-5 Trotz des Nutzens für die Patienten kommt es immer wieder zu einer Progression, so dass wir neue Strategien in Betracht ziehen müssen, die die Überlebenszeit verlängern könnten.=

Emerging Frontline Options

Um die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern, sind möglicherweise Kombinationstherapien oder Inhibitoren einer neuen Generation erforderlich, die Resistenzmechanismen verhindern oder überwinden können. Zu den Strategien mit ersten Ergebnissen gehören die Kombination von Erlotinib und Bevacizumab, Afatinib und Cetuximab sowie Osimertinib als Erstlinientherapie für EGFR-mutierten NSCLC, und weitere Wirkstoffe und Kombinationen werden derzeit untersucht.
In einer randomisierten Phase-2-Studie an 154 Patienten mit nicht-squamösem NSCLC im Stadium IIIB/ IV oder Rezidiv mit EGFR-Mutationen und ohne vorherige Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung wurde Erlotinib allein mit Erlotinib plus Bevacizumab verglichen.14 Das mediane PFS betrug 16,0 Monate in der Gruppe mit Erlotinib plus Bevacizumab und 9,7 Monate in der Gruppe mit Erlotinib allein. Weitere Studien sind im Gange, um diese Ergebnisse zu bestätigen und die Toxizitäten zu bewerten.
Osimertinib, ein EGFR-TKI der dritten Generation, ist zur Behandlung von Patienten mit EGFR-TKI-Resistenz aufgrund des Auftretens der T790M-Mutation zugelassen und zeigte eine objektive Ansprechrate (ORR) von über
50%.15 Mit der Hypothese, dass eine frühzeitige Behandlung mit Osimertinib das Auftreten von T790M als Resistenzmechanismus verhindern und das PFS verbessern kann, wurden Kohorten mit Osimertinib als Erstlinientherapie untersucht. Sechzig Patienten aus zwei Phase-1-Erweiterungskohorten der ursprünglichen AURA-Studie erhielten entweder 80 mg pro Tag (n = 30) oder 160 mg pro Tag (30 Patienten) Osimertinib als Erstlinientherapie. Die ORR betrug 77 %. Das mediane PFS lag bei der 160-mg-Dosis bei 19,3 Monaten, während es bei der 80-mg-Dosis noch nicht erreicht wurde.16 Diese frühen Daten sind vielversprechend, und eine Phase-3-Studie (FLAURA) untersucht die Wirksamkeit von Osimertinib bei therapienaiven EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten (NCT02296125).

Afatinib plus Cetuximab zeigte in einer Phase-1b-Studie klinische Aktivität bei EGFR-mutiertem Lungenkrebs mit erworbener Resistenz im Vergleich zu Gefitinib oder Erlotinib, sowohl mit als auch ohne T790M-Mutationen.17 Diese Kombination wird nun als Erstlinientherapie für EGFR-mutierten NSCLC untersucht (NCT02438722).
Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich Leptom-Ningeal-Karzinomatose, stellen bei Patienten mit EGFR-mutiertem Lungenkrebs eine Herausforderung dar. Das Fortschreiten der Erkrankung im Gehirn erfolgt häufig ohne systemisches Tumorwachstum, da die Wirkstoffkonzentration im ZNS unzureichend ist. Es hat sich gezeigt, dass die Erlotinib-Pulsdosis gut vertragen wird und gleichzeitig die Penetration in das Gehirn erhöht.18,19 Eine Phase-1-Studie untersuchte die zweimal wöchentliche Erlotinib-Pulsdosis von 1200 mg an den Tagen 1 und 2, gefolgt von 50 mg an den Tagen 3 bis 7, bei therapienaiven NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutationen.20 Die Studie zeigte eine ähnliche Überlebensrate und ein ähnliches Ansprechen wie die Phase-3-Studien, aber von den 34 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatte keiner eine Progression in einer unbehandelten Metastase oder entwickelte während der Studie neue ZNS-Metastasen. Weitere Studien zur Bewertung der Aktivität von EGFR-Inhibitoren der nächsten Generation bei Patienten mit ZNS-Metastasen sind geplant.

Future Directions

Die Verwendung von EGFR-TKIs ist wirksam, aber Patienten entwickeln Resistenzen, am häufigsten aufgrund von T790M. Die molekulare Analyse zirkulierender Tumorzellen oder zellfreier DNA könnte eine Strategie zur Überwachung von Veränderungen des Tumorgenotyps und der Entwicklung von arzneimittelresistenten Mutationen während der Behandlung bieten. In einer Studie wurde festgestellt, dass T790M in Tumorbiopsien vor der Behandlung und in zirkulierenden Tumorzellen während der Behandlung nachweisbar war und dass T790M-Mutationen mit einem verkürzten PFS (7,7 versus 16,5 Monate) einhergingen, wobei ein Anstieg der Anzahl der Zellen mit T790M-Mutationen mit dem Fortschreiten der Krankheit korrelierte.21
Eine Reihe von Studien, die EGFR-TKIs in der Erstbehandlung untersuchen, sind noch im Gange, und die Ergebnisse stehen kurz bevor. Diese Studien werden dazu beitragen, den optimalen Einsatz von TKIs bei EGFR-mutationspositivem NSCLC zu klären, und künftige Studien werden sich mit der Frage der richtigen Reihenfolge der Therapie befassen, um die besten Ergebnisse für die Patienten zu erzielen. Der Zeitpunkt des Einsatzes von EGFR-Inhibitoren der dritten Generation, wie z. B. der frühere Einsatz von Osimertinib, wird wahrscheinlich zu neuen Resistenzmechanismen führen, wie z. B. das Auftreten der EGFR-Mutation C797S.22 Weitere Studien zum Verständnis dieser Mechanismen und Therapien zur Überwindung der Resistenz werden erforderlich sein.
Autorenverbindungen: Emily A. Barber arbeitet an der University of California, Irvine, und Karen L. Reckamp arbeitet am City of Hope Comprehensive Cancer Center.
Autorenangaben: Karen Reckamp gibt an, dass sie als Beraterin für Amgen, Ariad, Astellas und Nektar tätig war und Forschungsunterstützung (an die Institution) von Ariad, Bris- tol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Clovis, Eisai, Novartis, Pfizer, Xcovery, Adaptimmune, Medimmune und Stemcentrx erhalten hat.
Address correspondence to: Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. phone: (626) 256-4673,
Fax: (626) 301-8233; e-mail: [email protected]

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