Energy balance
La regolazione dell’equilibrio energetico che comprende il comportamento ingestivo e il coordinamento delle risposte umorali, gastrointestinali e metaboliche allo stato nutrizionale rappresenta un esempio specifico e ben documentato di un sistema omeostatico finemente regolato che è molto sensibile ai cambiamenti ambientali. Il controllo dinamico sulla quantità e il tipo di cibo consumato è presente nell’infanzia sia nell’uomo che nell’animale e matura durante lo svezzamento. In effetti, l’emergere simultaneo della sensibilità adulta al glucosio e della ricettività dell’asse HPA all’attivazione dello stress suggerisce che i meccanismi adattativi che reagiscono ai fattori di stress si metamorfosano dalla vita neonatale a quella adulta, sono intricatamente legati ai bisogni metabolici di un organismo (Widmaier, 1990). Di conseguenza, dato il ruolo seminale del CRF nell’avviare le componenti attive di “lotta o fuga” della risposta ai fattori di stress, non sarebbe sorprendente un ruolo intrinseco complementare del CRF nel coordinare le sequele passive dell’esposizione allo stress, come l’inibizione della motilità intestinale e l’estinzione dell’appetito (Heinrichs e Richard, 1999).
Considerevoli prove suggeriscono un ruolo dei sistemi cerebrali endogeni del CRF nella regolazione dell’appetito, nel bilancio energetico e nell’eziologia dei disturbi alimentari (Glowa et al, 1992; Dagnault et al., 1993). L’assunzione di cibo è diminuita dalla somministrazione di agonisti CRF o da trattamenti che elevano i livelli di CRF endogeno, come lo stress, l’induzione del tumore o i farmaci soppressivi dell’appetito. È degno di nota che il trattamento con CRF induce, in concomitanza con una riduzione dell’assunzione di cibo, un aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico. Questo risultato suggerisce che l’effetto anoressizzante del CRF può essere mediato, come i suoi effetti termogenici, dal controllo centrale sul sistema nervoso autonomo (Rothwell, 1990). È interessante notare che ci sono pochi rapporti sugli effetti intrinseci degli antagonisti del recettore del CRF sull’equilibrio energetico. In particolare, la somministrazione centrale dell’antagonista del recettore CRF, α-elica CRF (9-41), non altera l’assunzione in soggetti non privati o privati del cibo a dosi che potenziano l’appetito indotto dal neuropeptide Y e attenuano la soppressione dell’appetito indotta dallo stress. Questi indizi indicano un ruolo fisiologico del CRF nell’induzione di un bilancio energetico negativo non allo stato stazionario, ma in condizioni di esagerata fame/aumento di peso che può essere contrastato dagli effetti anoressizzanti e simpaticomimetici dei sistemi CRF attivati. Infatti, il contenuto cerebrale di CRF dipende dallo stato di alimentazione/peso in modelli animali di disregolazione dell’equilibrio energetico, come il ratto obeso Zucker, la cachessia da tumore, l’esercizio cronico e nel contesto dei cambiamenti di appetito indotti da farmaci o stress (Heinrichs e Richard, 1999).
Le prime indicazioni che il CRF potrebbe avere un ruolo nella regolazione del bilancio energetico, del peso corporeo e dell’obesità sono emerse indirettamente da esperimenti che hanno valutato gli effetti della surrenalectomia chirurgica in roditori geneticamente o chirurgicamente obesi. L’adrenalectomia bilaterale attiva i sistemi CRF ipotalamici e previene, attenua o inverte i tassi normalmente elevati di deposito di energia nei ratti Zucker geneticamente obesi, nei topi ob/ob e nei topi db/db e nei roditori resi obesi da lesioni chimiche o chirurgiche dell’ipotalamo (Rothwell, 1990). Inoltre, l’assunzione eccessiva di cibo è anche soppressa dalla surrenalectomia. Tuttavia, questo effetto anoressico della surrenalectomia rappresenta solo una parte del ridotto aumento di peso poiché livelli comparabili di restrizione alimentare nei ratti intatti non impediscono lo sviluppo dell’obesità. La misurazione del bilancio energetico e il consumo di ossigeno come indici del tasso metabolico hanno rivelato che l’adrenalectomia sopprime l’efficienza molto alta di aumento di peso nei ratti obesi e aumenta il tasso metabolico. Una caratteristica dell’eziologia primaria dell’obesità in questi modelli animali, insufficiente produzione di calore all’interno del tessuto adiposo bruno simpateticamente enervato, è normalizzata dalla surrenalectomia in modo che la risposta termogenica non rabbrividente al cibo è aumentata dalla surrenalectomia e ripristinata ai valori visti in animali magri. Gli effetti della surrenalectomia sul bilancio energetico e la termogenesi non sono limitati ai roditori geneticamente obesi e sono stati segnalati per inibire lo sviluppo dell’obesità in seguito a lesioni elettrolitiche dei nuclei ipotalamici ventromediali e paraventricolari. Particolarmente importante è la scoperta che la sovralimentazione e il sovrappeso indotti farmacologicamente dalla somministrazione cronica di neuropeptide Y è anche invertita dalla surrenalectomia. Presi insieme, questi effetti generalizzati di ripristino dell’equilibrio energetico della surrenalectomia suggeriscono l’efficacia benefica dell’attivazione del CRF nelle forme umane di obesità.
Diverse linee di ricerca suggeriscono che un sistema endogeno di neuropeptide Y (NPY) iperattivo può contribuire al sovralimentazione e all’aumento di peso, mentre le proprietà anoressiche e cachessiche del CRF possono agire per ripristinare l’equilibrio energetico (Beck et al., 1990; Brady et al., 1990; Dryden et al., 1993; Jeanrenaud, 1994). L’ipotesi che il CRF endogeno abbia un’azione inibitoria sull’assunzione di cibo è stata testata usando microiniezioni cerebrali di CRF α-elico (9-41). Il pretrattamento con l’antagonista del CRF per via intracerebroventricolare o direttamente nel nucleo para-ventricolare dell’ipotalamo (PVN) migliora la capacità di NPY somministrato nello stesso luogo di stimolare l’alimentazione. Il miglioramento degli effetti orexigenici NPY sono stati osservati anche due settimane dopo la compromissione immunotargettizzata dei neuroni CRF nel PVN utilizzando la somministrazione locale di un anticorpo monoclonale contro CRF e tossine. Questi risultati sono in accordo con i rapporti precedenti dell’effetto antistress del CRF α-elicoidale (9-41) nell’invertire l’anoressia prodotta dallo stress da costrizione. Inoltre, l’assunzione di cibo che si verifica in risposta a un fattore di stress fisiologico come lo squilibrio nutrizionale può essere limitato da azioni anoressiche di sistemi CRF endogeni. Così, i sistemi CRF possono servire a limitare l’assunzione di cibo quando un elemento di rischio si intromette nei modelli di alimentazione stabiliti degli animali costretti dalla necessità biologica di consumare alimenti nuovi o di consumare cibo in condizioni di stress. In particolare, l’appetito esagerato farmacologicamente da trattamenti come l’NPY può essere tenuto sotto controllo dall’attivazione concomitante del CRF endogeno.
Gli antagonisti dei recettori del CRF possono essere utili nel contesto dei disturbi alimentari (Krahn e Gosnell, 1989). L’anoressia e la bulimia nervosa sono disturbi alimentari caratterizzati da patologie psicologiche come le alterazioni legate allo stress nell’assunzione di cibo così come le irregolarità fisiologiche come il ritardo dello svuotamento gastrico (Holt et al., 1981; Inui et al., 1995; Asakawa et al., 2000). È interessante notare che la somministrazione centrale di antagonisti misti del recettore CRF risulta nella normalizzazione dell’anoressia indotta dallo stress (Contarino et al., 1999b) e della stasi gastrica (Taché et al., 1999) e l’antagonista del recettore CRF1, CRA 1000, ha impedito l’inibizione indotta dallo stress emotivo dell’assunzione di cibo (Hotta et al., 1999). La comorbilità di disturbi alimentari e depressione (Wiederman e Pryor, 2000) può favorire l’efficacia dei farmaci antagonisti del recettore CRF1 nei disturbi alimentari accompagnati da psicopatologia affettiva. Inoltre, studi recenti hanno mostrato che la somministrazione centrale di CRF e del più potente peptide urocortina 1 sopprimeva l’assunzione di cibo nei roditori (Adinoff et al., 1996) e questa azione era impedita dalla somministrazione intracerebroventricolare dell’antisauvagine-30 suggerendo un ruolo dei recettori CRF2 nella sindrome anoressica indotta dal CRF (Pelleymounter et al., 2000).