Keskustelu
Markkinoilla on saatavilla monia verenpainelääkkeitä. Yksinään monoterapiana käytettynä mikä tahansa näistä lääkkeistä tehoaa vain 40-60 %:lla verenpainetautipotilaista.7 Useissa tutkimuksissa on raportoitu, että yhdistelmähoito, jossa käytetään kahteen eri luokkaan kuuluvia verenpainelääkkeitä, on käyttökelpoinen ja lupaava keino verenpaineen hallitsemiseksi potilailla, joilla on verenpainetauti.89 Kalsiumkanavan salpaajat ja ACE:n estäjät yhdistelmänä alentavat verenpainetta enemmän kuin kumpikaan lääkkeistä yksinään.5 Käsillä olevasta tutkimuksesta havaitsimme, että verenpaine laski tehokkaammin tavoitearvoon, kun käytettiin yhdistelmähoitona amlodipiinia ja lisinopriilia. Singeret al osoittivat suuremman verenpainetta alentavan vaikutuksen, kun nifedipiini ja kaptopriili yhdistettiin.5 Heidän mukaansa yhdistelmän vaikutus oli kuitenkin lyhytkestoinen. Samanlaisia havaintoja tehtiin myös pienessä potilasryhmässä, joka sai kaptopriilin ja nifedipiinin yhdistelmää.10
Vaikka yhdistelmä alensi verenpainetta tehokkaammin kuin monoterapia, riittävän verenpaineen hallintaan tarvittiin usein toistuvaa annostelua.11 Tässä tutkimuksessa kahden lääkeryhmän pitkävaikutteisten lääkkeiden, nimittäin amlodipiinin ja lisinopriilin, yhdistelmä alensi verenpainetta enemmän kuin jompikumpi lääkeaine yksinään jopa 24 tuntia annostelun jälkeen. Tämä osoittaa selvästi, että yhdistelmällä on huomattava lisä- ja pitkäaikainen vaikutus verenpaineeseen.
Tässä tutkimuksessa lisinopriilihoitovaiheen lopussa 72 %:lla potilaista saavutettiin DBP:n lasku tavoitearvoon, ja amlodipiinilla se pystyttiin saavuttamaan 71 %:lla potilaista.
Kahden lääkeaineen yhdistelmä laski niiden järjestyksestä riippumatta verenpaineen tavoitearvoon 100 %:lla potilaista. Ehkä tehokkain ja käsitteellisesti houkuttelevin lähestymistapa niiden potilaiden hoidossa, joilla ACE:n estäjän tai kalsiumkanavan salpaajan monoterapia ei tehoa, on näiden kahden aineen yhdistäminen, jolloin estetään tärkeimmät verisuonia supistavat mekanismit.12 Kalsiumkanavan salpaajan tehoa tehostaa ACE:n estäjän, metyylidopan tai β-salpaajan samanaikainen käyttö.13
Potilaista, joilla on lievä tai keskivaikea verenpainetauti, yhdeksänkymmentä prosenttia saadaan hallintaan ACE:n estäjän ja joko kalsiumkanavan salpaajan, α-adrenergisen reseptorin salpaajan tai diureetin yhdistelmällä.14
Isoliittinen systolinen verenpainetauti on diastolisen verenpainetaudin kohoamisesta riippumaton selvä sydän- ja verisuonitautien sairastuvuuden ja kuoleman riskitekijä. Näitä komplikaatioita ovat sepelvaltimotauti, aivohalvaus ja sydämen vajaatoiminta.15 Kohonnut SBP johtaa sydänlihaksen hapenkulutuksen lisääntymiseen, jolloin akuutin sepelvaltimotautitapahtuman ilmaantuvuus kasvaa, SBP:n alentaminen, ja näin ollen se saattaisi olla edullista erityisesti verenpainepotilailla, joilla on sepelvaltimotauti.16 Käsillä olevassa tutkimuksessa SBP:n alentaminen amlodipiinin ja lisinopriilin yhdistelmällä on edullista. Kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa osoitettiin, että 2 mg ja 4 mg uutta kalsiumantagonistia, lakidipiinia, pienensi merkittävästi SBP:n vaihtelua ja tarjosi riittävän kontrollin valtimoverenpainetautiin.17 Tässä tutkimuksessa käytettyjen kahden lääkeryhmän additiivisen vaikutuksen mekanismi ei ole selvillä. Dihydropyridiinit, kuten nifedipiini, aiheuttavat akuuttia natriureesia ja diureesia18 , mikä johtaa pitkäkestoiseen natriumin ja veden menetykseen.19 Tämä vaikutus on todennäköisesti myös amlodipiinilla.20 Natriumin ja veden menetys johtaa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoitumiseen dihydropyridiinikalsiumantagonistien hoidon jälkeen, mikä heijastaa verenkierrossa olevien angiotensiini II:n pitoisuuksien kasvua. Nämä vaikutukset todennäköisesti kumoavat osittain dihydropyridiinien verenpainetta alentavan vaikutuksen.20 ACE:n estäjän lisääminen estää angiotensiini II:n aktiivisuuden nousun ja tehostaa siten kalsiumkanavasalpaajien vaikutusta verenpaineeseen. ACE:n estäjät voivat myös tehostaa dihydropyridiinien vaikutusta puskuroimalla barorefleksin välittämää sykkeen nousua, joka on seurausta kalsiumkanavasalpaajien aiheuttamasta vasodilataatiosta, tai estämällä epäsuorasti sympaattista hermostoa.1 Amlodipiini- ja lisinopriilimonoterapia johti tutkimuksessamme samankaltaiseen verenpaineen laskuun, mutta näiden kahden lääkeaineen yhdistelmähoito vaikutti voimakkaammin verenpaineen laskuun. Morgan ja Anderson raportoivat suuremman verenpainetta alentavan vaikutuksen enalapriilin ja felodipiinin pienten annosten yhdistelmällä.6
Lyhytvaikutteisten dihydropyridiinien tiedetään aiheuttavan refleksitakykardiaa. Tässä tutkimuksessa amlodipiinimonoterapia ei aiheuttanut takykardiaa varsinkaan seisoma-asennossa. ACE:n estäjä kaptopriili yhdessä esti tehokkaasti nifedipiinin aiheuttaman takykardian.10 Emme havainneet merkittävää muutosta syketaajuudessa, mikä viittaa siihen, että sympaattinen hermosto ei stimuloidu merkittävästi amlodipiinihoidon aikana. Myös Cappuccioet al raportoivat tutkimuksessaan samankaltaisia tuloksia 5 mg:n amlodipiinilla.20
Yksi yhdistelmähoidon eduista on se, että sillä on additiivinen vaikutus verenpaineeseen, joten molempia lääkkeitä voidaan antaa pienempinä annoksina, mikä lieventää haittavaikutuksia. Havaitsimme, että sekä jalkojen turvotusta että yskää esiintyi vähemmän yhdistelmähoidon aikana kuin jommallakummalla lääkkeellä yksinään. Äskettäin kliiniseen käyttöön on hyväksytty amlodipiinia ja benatsapriilia sisältävä yhdistelmävalmiste. Tämä yhdistelmä osoittautui tehokkaammaksi kuin yksittäinen monoterapia, ja sen yleiset haittavaikutukset, erityisesti päänsärky ja turvotus, olivat huomattavasti vähäisemmät.21 Annos-vastesuhdetutkimuksessa 707 potilaalle annettiin enalapriilia ja felodipiinia yksinään ja yhdistelmänä, ja yhdistelmään liittyi vähemmän perifeeristä turvotusta kuin pelkkään felodipiiniin22 . Vastaavasti nifedipiinihoitoon liittyvä nilkan turvotus hävisi kolmella neljästä potilaasta kaptopriilin lisäämisen jälkeen.2324 Toisessa tutkimuksessa turvonnutta nilkkaa esiintyi merkitsevästi enemmän felodipiinimonoterapialla verrattuna felodipiinin ja enalapriilin yhdistelmään.6
AKE:n estäjien ja kalsiumkanavan salpaajien yhdistelmällä voi olla muitakin erityisarvoja.25 On näyttöä siitä, että dihydropyridiiniryhmään liittyvä refleksitakykardia korjaantuu parasympaattisella vaikutuksella2627 ja perifeerinen ödeema perifeerisen turvotuksen korjaantuu lisätyn konvertoivan entsyymin estäjän jälkikapillaarisen tai laskimoita laajentavan vaikutuksen ansiosta.24
Suuri enemmistö nykyisin markkinoilla olevista valmisteista sisältää tiatsididiureettia tai β-salpaajaa kalsiumkanavan salpaajan kanssa. Uudemmilla yhdistelmillä, kuten ACE:n estäjillä ja kalsiumkanavan salpaajilla, tehtyjen tutkimusten tuloksista saadaan tehokkaampi hoito, jonka sivuvaikutukset ovat mahdollisimman vähäiset.