Kliininen diagnoosi
Yleisimpiä ARVC:n kliinisiä ilmenemismuotoja ovat kammioperäiset rytmihäiriöt, joilla on vasemmanpuoleinen haarakatkos (LBBB), EKG:n depolarisaatio- ja repolarisaatiomuutokset, jotka on paikallistettu enimmäkseen oikeaan prekordiaaliseen eteiseen, sekä globaalit ja / tai regionaaliset toimintahäiriöt ja oikeanpuoleisen sydämenkammion rakenteelliset muutokset.[1×1-6].Potilaat, joiden kliininen diagnoosi ARVC perustuu tyypillisiin löydöksiin, kuten EKG:n oikeanpuoleisiin prekordiaalisiin EKG-muutoksiin, oikean kammion rytmihäiriöihin sekä oikean kammion rakenteellisiin ja toiminnallisiin poikkeavuuksiin, edustavat kuitenkin vain tautispektrin yhtä ääripäätä. Useita tapauksia ei tunnisteta, koska ne ovat oireettomia ennen ensimmäistä sydänpysähdystä tai niitä on vaikea diagnosoida tavanomaisilla ei-invasiivisilla menetelmillä. Italiassa Veneton alueella tehdyssä nuorten äkkikuolemia koskevassa prospektiivisessa tutkimuksessa kävi ilmi, että lähes 20 prosenttia nuorten ja urheilijoiden kuolemantapauksista johtui piilevästä ARVC:stä. Toisessa ääripäässä ovat potilaat, joilla ARVC-diagnoosia ei tunnistettu oireiden ilmaantuessa ja joilla esiintyy myöhempinä vuosina sydämen vajaatoimintaa, johon liittyy tai ei liity kammioperäisiä rytmihäiriöitä, ja jotka usein diagnosoidaan virheellisesti dilatoivaksi kardiomyopatiaksi4 .
Euroopan kardiologiyhdistyksen sydänlihaksen ja sydänpussin sairauksia käsittelevän työryhmän ARVC-tutkimusryhmä ja Kansainvälisen kardiologiyhdistyksen ja -federaation kardiomyopatioiden tieteellisen neuvoston ARVC-tutkimusryhmä ovat ehdottaneet standardoituja diagnostisia kriteerejä.6 Työryhmä perustettiin, koska huomattiin, että ARVC:n diagnosointi voi olla vaikeaa, koska EKG-poikkeavuuksien spesifisyyteen, LBBB-morfologian omaavien kammioperäisten rytmihäiriöiden erilaisiin mahdollisiin etiologioihin, oikean kammion rakenteen ja toiminnan arviointiin sekä endomyokardiaalisten biopsialöydösten tulkintaan liittyy useita ongelmia. Työryhmän ohjeiden mukaan ARVC:n diagnoosi perustuu geneettisiin, elektrokardiografisiin, rytmihäiriöihin, morfofunktionaalisiin ja histopatologisiin tekijöihin perustuviin tärkeimpiin ja vähäisempiin kriteereihin (taulukko 1). Tämän luokittelun perusteella ARVC-diagnoosi täyttyisi, jos eri ryhmien kaksi pääkriteeriä tai yksi pääkriteeri ja kaksi sivukriteeriä tai neljä sivukriteeriä täyttyisi. Vaikka nämä ohjeet edustavat hyödyllistä kliinistä lähestymistapaa ARVC:n diagnosointiin, diagnostisten kriteerien optimaalinen arviointi edellyttää prospektiivista arviointia laajasta potilaspopulaatiosta.
- View inline
- View popup
Arytmogeenisen oikean kammion kardiomyopatian (ARVC) diagnosointikriteerit6
Genetiikka
Lähes 50 %:lla ARVC-tapauksista on osoitettu familiaalinen tausta ja autosomaalinen dominantti periytymistapa.57 Osallistuvia geenejä ja tautia aiheuttavia molekulaarisia vikoja ei vielä tunneta. Tähän mennessä on kuitenkin tunnistettu seitsemän ARVC-locia, joista kaksi sijaitsee kromosomin 14 läheisyydessä (14q23-q24 ja 14q12-q22),8 ja muut kromosomissa 1 (1q42-q43), kromosomissa 2 (2q32.1-q32.2), kromosomissa 3 (3p23) ja kromosomissa 10 (p12-p14). ARVC:n autosomaalisesti resessiivinen muunnos, johon liittyy palmoplantaarinen keratoosi ja villakarvoitus (ns. ”Naxosin tauti”), on kartoitettu kromosomille 17. Aktiniinia ja keratiinia koodaavia geenejä on pidetty mahdollisina ehdokkaina ARVC:n dominoivalle ja resessiiviselle variantille. On huomionarvoista, että Padovan tutkimuksessa noin 50 prosentissa kliinisessä ja geneettisessä seulonnassa mukana olleista ARVC-perheistä ei havaittu yhteyttä mihinkään tunnettuun kromosomilokukseen. Näin ollen voidaan olettaa, että geneettinen heterogeenisuus on lisääntynyt. Vaikka ARVC:n prekliininen diagnosointi DNA-luonnehdinnan avulla on perusteltua, seulontaan käytettävää geenitestiä ei tällä hetkellä ole saatavilla.
Depolarisaatio-/repolarisaatiopoikkeavuudet
EKG-poikkeavuuksia havaitaan jopa 90 prosentilla ARVC-potilaista.5 Tavallisin poikkeavuus on T-aaltojen inversio prekordiaalisissa johtimissa, jotka tutkivat oikeaa kammiota (V1-V3) (kuva 2). T-aaltojen inversioon liittyy usein lievä ST-segmentin kohoaminen (< 0,1 mV). Nämä repolarisaatiomuutokset eivät ole spesifisiä, ja niitä pidetään vain vähäisinä diagnostisina kriteereinä, koska ne voivat olla normaali muunnos naisilla ja alle 12-vuotiailla lapsilla, tai ne voivat olla sekundaarisia oikean kammion haarakatkoksen vuoksi, joko eristettyinä tai oikean kammion ylikuormituksen aiheuttavan synnynnäisen sydänsairauden yhteydessä.
Kaksitoista johtoa sisältävää EKG:tä, joka saatiin osallistumista edeltävässä terveyskeskustarkkailussa eräältä 19-vuotiaalta jalkapalloilijalta, joka sittemmin menehtyi ARVC:n aiheuttamaan oireyhtymään kilpailumatsin aikana. Huomaa tyypilliset poikkeavuudet, jotka koostuvat käänteisistä T-aalloista V1:stä V4:ään ja yksittäisistä ennenaikaisista kammiolisälyönneistä, joilla on LBBB-morfologia.
Viivästynyttä oikean kammion aktivoitumista heijastavien EKG-poikkeavuuksien laaja kirjo käsittää täydellisen tai epätäydellisen oikean kammion haarakatkoksen, oikean prekordiaalisen QRS:n keston pidentymisen ja herätyksen jälkeiset epsilon-aallot eli pienen amplitudin potentiaalit, jotka esiintyvät QRS-kompleksin jälkeen ST-segmentin alussa. Pinta-EKG:n ja epikardiaalisen kartoituksen välinen korrelaatio on osoittanut, että nämä EKG-muutokset heijastavat pikemminkin kammionsisäistä sydänlihaksen vikaa (”parietaaliblokki”) kuin erikoistunutta johtumisjärjestelmän vikaa (”septaliblokki”).9 Sekä oikean prekordiaalisen QRS:n pidentymistä että epsilon-aaltoja pidetään tärkeimpinä diagnostisina kriteereinä. QRS-kompleksin paikallinen pidentyminen V1-V3:ssa yli 110 ms:iin on suhteellisen herkkä ja spesifinen diagnostinen merkkiaine; se selittää enimmäkseen QT-ajan hajonnan 12 johtimen välillä, jonka on raportoitu olevan yhteydessä äkkikuoleman riskiin. Epsilon-aallot ovat harvinaisia tavallisessa 12 johtimen EKG:ssä, mutta ne voidaan havaita yli 30 prosentilla ARVC-potilaista myöhäispotentiaalien muodossa korkean resoluution EKG:llä ja signaalin keskiarvotekniikalla. Myöhäispotentiaalit ovat pirstaloituneita matalaamplitudisia potentiaaleja QRS-kompleksin loppuosassa. Ne heijastavat alueita, joilla kammion sisäinen johtuminen on hidasta ja jotka voivat altistaa reentrantti-kammioperäisille rytmihäiriöille. Taustalla oleva substraatti koostuu elossa olevan sydänlihaksen saarekkeista, joiden välissä on rasva- ja kuitukudosta, mikä aiheuttaa kammion sydänlihaksen sähköisen aktivaation pirstaleisuuden. ARVC:ssä myöhäispotentiaalit eivät ole spesifisiä reentroituville kammioperäisille rytmihäiriöille, ja ne korreloivat paremmin oikean kammion osallistumisen laajenemisen ja taudin etenemisen kanssa ajan mittaan. Äskettäin on raportoitu myöhäispotentiaalien, korvaavan kuitukudoksen määrän ja oikean kammion toimintahäiriön asteen välisestä yhteydestä. Harvinaisempia EKG-poikkeavuuksia ovat amplitudiltaan yli 2,5 mV:n P-aallot, matalajännitteinen QRS-kompleksi perifeerisissä johtimissa ja T-aallon inversio alemmissa johtimissa.
Kammioperäiset rytmihäiriöt
Vaikka on joitain oireettomia ARVC-potilaita, jotka tunnistetaan sattumalta tai suvun seulontatutkimuksen yhteydessä, tavallisin taudin kliininen esitysmuoto on oikean sydämen sydänlihaksesta lähtöisin olevat oireilevat oikeakammioperäiset kammioperäiset rytmihäiriöt, jotka ilmaantuvat luonteenomaisesti rasituksen aikana. Tähän liittyviä oireita ovat sydämentykytys, presynkopee ja synkopee. Kammioperäiset rytmihäiriöt vaihtelevat yksittäisistä ennenaikaisista kammiolisälyönneistä (kuva 2) pitkäkestoiseen kammiotakykardiaan (VT), jolla on LBBB-morfologia, tai äkilliseen sydänpysähdykseen johtavaan kammiovärinään (VF). QRS-morfologia ja keskimääräinen QRS-akseli VT:n aikana heijastavat sen syntypaikkaa: LBBB, jonka akseli on alempana, viittaa oikean kammion ulosvirtauskanavaan, kun taas LBBB, jonka akseli on ylempänä, viittaa oikean kammion alempaan seinämään. Ei ole harvinaista, että pitkälle edennyttä ARVC:tä sairastavilla potilailla esiintyy useita VT:n morfologioita, mikä viittaa useisiin oikean kammion rytmihäiriöpesäkkeisiin. LBBB-kuvioiset VT:t eivät ole spesifisiä ARVC:lle.
Oikean kammion takykardioiden esiintyessä seuraavat rakenteelliset sydänsairaudet, joille on ominaista oikean kammion osallistuminen, on suljettava pois ennen ARVC-diagnoosin harkitsemista: synnynnäinen sydänsairaus, kuten korjattu Fallot’n tetralogia, Ebsteinin anomalia, eteisväliseinän vika ja osittainen anomaalinen laskimopaluu; hankittu sairaus, kuten trikuspidaaliläpän sairaus, keuhkoverenpainetauti ja oikean kammion infarkti; ja dilatoivaa kardiomyopatiaa komplisoiva kimppuhaaran re-entry. Kun oikean kammion rakenteellinen perussairaus on suljettu pois, erotusdiagnoosiin pitäisi kuulua Mahaimin pre-eksitoitunut atrioventrikulaarinen re-entry-takykardia tai idiopaattinen oikean kammion ulosvirtauskanavan takykardia. ARVC:tä on usein vaikea erottaa jälkimmäisestä tilasta, joka on yleensä hyvänlaatuinen ja ei-perinnöllinen. Edelleen kiistellään siitä, onko oikean kammion ulosvirtaustakykardia ARVC:n vähäisempi muoto, mihin viittaavat magneettikuvauksessa usein havaittavat oikean kammion rakenteelliset poikkeavuudet.
Äkilliseen sydänpysähdykseen johtavan sydämen äkilliseen pysähdykseen johtavan VF:n todellista esiintymistiheyttä ei tunneta ARVC:tä sairastavilla potilailla, koska monet tapaukset havaitaan vasta kuoleman jälkeen. VF on suhteellisen harvinainen tunnettua ARVC:tä sairastavilla potilailla, jotka saavat oireisen kammiotakykardian lääkehoitoa, vaikka joissakin tapauksissa nopea, hemodynaamisesti epävakaa tai pitkittynyt VT voi kehittyä VF:ksi. Toisaalta äkillinen VF on todennäköisin välittömän äkkikuoleman mekanismi aiemmin oireettomilla nuorilla ja urheilijoilla, joilla on piilevä ARVC10. On vielä selvittämättä, liittyykö VF tässä potilasryhmässä taudin etenemisen akuuttiin vaiheeseen joko myosyyttien nekroosin ja apoptoosin tai tulehduksen vuoksi.
Oikean kammion morfofunktionaalisten poikkeavuuksien kuvantaminen
Oikean kammion morfofunktionaalisten poikkeavuuksien osoittaminen kaikukardiografiassa, angiografiassa ja magneettitutkimuksessa on yksi tärkeimmistä ARVC:n diagnosointikriteereistä.5 Toiminnalliset ja rakenteelliset poikkeavuudet koostuvat oikean kammion globaalista laajentumisesta, johon liittyy tai ei liity ejektiofraktion pienenemistä ja vasemman kammion osallistumista; oikean kammion segmentaalisesta laajentumisesta, johon liittyy tai ei liity dyskinesiaa (aneurysmat ja pullistumat); ja seinämän liikkeestä johtuvista poikkeavuuksista, kuten ipo-akinesiasta tai dyskinesiasta.
Kaikkiin kuvantamismenetelmiin liittyy huomattavia rajoitteita oikean kammion muutosten havaitsemisen diagnostisessa tarkkuudessa. Oikean kammion angiografiaa pidetään yleensä kultaisena standardina ARVC:n diagnosoinnissa. Angiografiset todisteet akineettisista tai dyskineettisistä pullistumista, jotka on paikallistettu infundibulaarisille, apikaalisille ja subtrikuspidaalisille alueille, ovat diagnostiselta spesifisyydeltään korkeat (yli 90 %).11 Laajat laajentuma-akineettiset alueet, joilla on epäsäännöllinen ja ”mamilloitunut” aspekti ja jotka useimmiten koskevat oikean kammion alempaa seinämää, liittyvät myös merkittävästi ARVC:n diagnoosiin. Oikean kammion seinämän liikepoikkeavuuksien visuaalisessa arvioinnissa kontrastiangiografialla on kuitenkin raportoitu huomattavaa havaitsijoiden välistä vaihtelua.
Oikean kammion angiografiaan verrattuna kaikukardiografia on ei-invasiivinen ja laajalti käytetty tekniikka, ja se edustaa ensisijaista kuvantamismenetelmää arvioitaessa potilaita, joilla epäillään ARVC:tä, tai seulottaessa perheenjäseniä. Kaikukardiografia mahdollistaa myös sarjatutkimukset, joilla pyritään arvioimaan taudin etenemistä sairastuneiden potilaiden seurannan aikana. Lisäksi kaikukardiografia on luotettava menetelmä ARVC:n erotusdiagnostiikassa, sillä sen avulla voidaan helposti sulkea pois muut oikean kammion sairaudet, kuten Ebsteinin anomalia, eteisväliseinän vika jne. Diagnoosin tarkkuuden parantamiseksi on seinämän liikkeen ja rakenteellisten poikkeavuuksien visuaalisen arvioinnin lisäksi pakollista suorittaa oikean kammion kvantitatiivinen kaikukardiografinen arviointi, johon sisältyy loppudiastolisen ontelon mittojen (sisäänmeno-, ulostulo- ja keskikammion runko), seinämän paksuuden, tilavuuden ja toiminnan mittaaminen. Tyypillisten kaikukardiografisten piirteiden esiintyessä kontrastiangiografiaa tai magneettikuvausta voidaan välttää, kun taas rajalliset tai näennäisesti normaalit löydökset potilailla, joilla epäillään tautia, edellyttävät lisätutkimuksia.
MRI on houkutteleva kuvantamismenetelmä, koska se on ei-invasiivinen ja sillä on ainutlaatuinen kyky luonnehtia kudosta erityisesti erottamalla rasva lihaksesta.12 Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että magneettikuvauksella tapahtuvassa vapaan seinämän ohenemisen ja rasvakerrostumien arvioinnissa on useita rajoitteita ja suurta havaitsijoiden välistä vaihtelevuutta, sillä nämä ovat luonteenomaisimpia rakennemuutoksia (kuva 3). Oikean kammion vapaa seinämä on vain 4-5 mm paksu, ja liikeartefaktat johtavat usein riittämättömään laatuun/spektraaliseen erotuskykyyn, jotta oikean kammion seinämän paksuus voitaisiin kvantifioida tarkasti. Epikardiaalisen ja perikardiaalisen rasvan normaali esiintyminen vaikeuttaa myös todellisen intramyokardiaalisen rasvan tunnistamista. Joitakin alueita, kuten subtricuspidaalista aluetta, ei ole helppo erottaa runsaasti rasvaa sisältävästä eteis-kammiosulcuksesta. Viime aikoina on painotettu toiminnallisia menetelmiä, kuten oikean kammion tilavuuden arviointia cine-MRI:llä. Tämän lähestymistavan avulla voidaan myös arvioida tarkasti oikean kammion seinämän liikkeen poikkeavuudet ja fokaaliset laajentuma-alueet, joihin liittyy tai ei liity dyskinesiaa. Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka magneettikuvaus on lupaava tekniikka oikean kammion anatomian ja toiminnan hahmottamiseen sekä oikean kammion seinämän koostumuksen kuvaamiseen, sen diagnostinen herkkyys ja spesifisyys on vielä määriteltävä, koska havaittujen kuvien laatu on tällä hetkellä pitkälti yksilöllisen tulkinnan varassa.
MRI-löydökset 22-vuotiaalla naisella, jolla oli aiemmin esiintynyt heitehuimausta ja pysyvää LBBB-kuvioista kammiotakykardiaa. Lyhyen akselin näkymä, jossa näkyy laajentunut oikea kammio, jossa ohuen vapaan etuseinämän kirkkaampi signaali. Reproduced from Menghetti L, Basso C, Nava A, et al. Spin-echo nuclear magnetic resonance for tissue characterisation in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Heart 1996;76:467-70, julkaisijan luvalla.
Radionuklidiangiografia on myös tarkka ei-invasiivinen kuvantamismenetelmä oikean kammion globaalin toimintahäiriön ja alueellisten seinämäliikkeen poikkeavuuksien havaitsemiseksi; sen diagnostinen yhteneväisyys oikean kammion angiografian kanssa on lähes 90 %.
ARVC:n diagnosoiminen varhaisemmissa vaiheissa tai piilevissä muunnelmissa pysyy edelleen kliinisesti haastavana kaikin kuvantamismenetelmin tehtynä. Vaikka nämä tekniikat näyttävät olevan tarkkoja oikean kammion rakenteellisten ja toiminnallisten poikkeavuuksien havaitsemisessa ARVC:n avoimissa muodoissa, ne eivät ole yhtä herkkiä havaitsemaan hienovaraisia vaurioita.
Endomyokardiaalinen biopsia
ARVC:n lopullinen diagnoosi perustuu oikean kammion sydänlihaksen täydellisen paksuuden korvautumisen histologiseen osoittamiseen rasva- tai kuiturasvaisella kudoksella post mortem -tutkimuksessa. Laskimonsisäisellä endomyokardiaalisella biopsialla voidaan osoittaa ”in vivo” oikean kammion lihaksen tyypillinen fibrofatty-korvautuminen, ja se voi lisätä ARVC:n kliinisen diagnoosin tarkkuutta, vaikka sillä on useita diagnostisia rajoituksia. Endomyokardiaalisen biopsian herkkyys on alhainen, koska ARVC-vauriot ovat segmentaalisia ja koska näytteet otetaan turvallisuussyistä yleensä septumista, joka on harvoin taudin kohteena. Toisaalta ARVC:tä on vaikea erottaa muista oikean kammion sydänlihaksen rasvaisen infiltraation syistä. Terveillä henkilöillä, erityisesti iäkkäillä, subepikardiaalisen rasvakudoksen määrä on normaali, mikä kuvastaa oikean kammion asteittaisen involuution fysiologista prosessia. Rasvainfiltraatioon liittyviä patologisia tiloja ovat muun muassa krooninen alkoholinkäyttö ja perinnölliset myopatiat, kuten Duschenne/Backerin lihasdystrofia. Toisaalta fibroosia voidaan havaita monissa kardiomyopaattisissa ja ei-kardiomyopaattisissa tiloissa. Histomorfometrisiä kriteerejä on kehitetty ARVC:n histopatologisen diagnoosin spesifisyyden parantamiseksi endomyokardiaalisessa biopsiassa. Rasvan osuus > 3 % ja kuitukudoksen osuus > 40 % ja myosyyttien määrä < 45 % katsottiin selkeäksi diagnostiseksi rajaksi ARVC:n ja normaalin sydämen tai dilatoivan kardiomyopatian välillä.13 Vaikka biopsiaa ei voida suositella rutiininomaisesti, se edustaa kliinisten löydösten histologista validointia, ja se voi parantaa diagnoositarkkuutta, koska sillä voidaan sulkea pois kaikki muut sydänlihassairaudet tai sydänlihastulehdustilat, sekä idiopaattiset että spesifiset.