Kitaristi Eric Claptonin ja rumpali Ginger Bakerin kanssa kolmasosana rockin suurimpiin kuuluneesta triosta Bruce oli ääni ja lauluntekijä sellaisten klassikkokappaleiden takana kuin ”White Room”, ”SWLABR” ja ”Sunshine of Your Love”, jonka Bruce kirjoitti yhdessä Claptonin kanssa. Ensimmäisenä rockin ”superyhtyeenä” pidetty Cream tuotti kolmessa vuodessa neljä studioalbumia, joista kolme pääsi Rolling Stonen kaikkien aikojen 500 parhaan albumin listalle, ennen kuin he lähtivät omille teilleen.
Yhtye kokoontui uudelleen lyhyesti vuonna 1993 Rock Hallin jäseneksi kutsumista varten, minkä jälkeen se järjesti vuonna 2005 voitokkaat konsertit Lontoon Royal Albert Hallissa ja New Yorkin Madison Square Gardenissa. Vuonna 2006 Bruce ja hänen Cream-kaverinsa saivat Grammy Lifetime Achievement Award -palkinnon. Bruce toimi ajoittain myös Ringo Starrin All-Starr Bandin jäsenenä ja teki yhteistyötä Frank Zappan Apostrophe-levyn nimikkokappaleessa.
Suosittu Rolling Stonessa
Creamin hajottua vuonna 1968 Bruce aloitti pitkän soolouransa vuoden 1969 Songs of a Tailor -levyllä. Seuraavien 45 vuoden aikana hän julkaisisi toistakymmentä soolo-LP:tä, mukaan lukien viimeisimmän albuminsa nimeltä Silver Rails maaliskuussa 2014. ”Haluan vain nauttia elämästäni. Olen innoissani tämän albumin tekemisestä. Laitoin siihen sydämeni ja sieluni, ja olen erittäin tyytyväinen siihen, miten se tuli ulos”, Bruce kertoi Rolling Stonelle uudesta albumistaan huhtikuussa.
Cream päätyi myös Rolling Stonen sadan parhaan artistin listalle, ja Roger Watersin kirjoittamassa oodissa triolle Pink Floydin basisti kirjoittaa: ”Sitten on Jack Bruce – luultavasti musiikillisesti lahjakkain basisti, joka on koskaan ollut.”