Energiatasapaino
Energiatasapainon säätely, joka käsittää syömiskäyttäytymisen ja humoraalisten, gastrointestinaalisten ja metabolisten reaktioiden koordinoinnin ravintotilanteen suhteen, on erityinen ja hyvin dokumentoitu esimerkki hienosäädetystä homeostaattisesta systeemistä, joka reagoi varsin herkästi ympäristön muutoksiin. Kulutetun ruoan määrän ja tyypin dynaaminen hallinta on läsnä sekä ihmisillä että eläimillä jo lapsena, ja se kehittyy vieroituksen aikana. Aikuisiän glukoosiherkkyyden ja HPA-akselin herkkyyden samanaikainen kehittyminen stressiaktivaatiolle viittaa siihen, että stressitekijöihin reagoivat sopeutumismekanismit, jotka muuntuvat vastasyntyneestä aikuisuuteen, liittyvät läheisesti organismin metabolisiin tarpeisiin (Widmaier, 1990). Näin ollen, kun otetaan huomioon CRF: n seminaarinen rooli stressitekijöihin reagoimisen aktiivisten ”taistele tai pakene” -komponenttien käynnistämisessä, CRF: n täydentävä luontainen rooli stressille altistumisen passiivisten seurausten, kuten suoliston motiliteetin estämisen ja sammuneen ruokahalun, koordinoinnissa ei olisi yllättävää (Heinrichs ja Richard, 1999).
Huomattava todistusaineisto viittaa aivojen endogeenisten CRF-järjestelmien merkitykseen ruokahalun säätelyssä, energiatasapainossa ja syömishäiriöiden etiologian kannalta (Glowa et al., 1992; Dagnault et al., 1993). Ruoan saanti vähenee, kun annetaan CRF-agonisteja tai hoitoja, jotka nostavat endogeenisen CRF:n tasoja, kuten stressi, kasvainten indusointi tai ruokahalua vähentävät lääkkeet. On huomionarvoista, että CRF-hoito aiheuttaa samanaikaisesti ruoan saannin vähenemisen kanssa sympaattisen hermoston aktiivisuuden lisääntymisen. Tämä havainto viittaa siihen, että CRF:n anorektinen vaikutus voi johtua, kuten sen termogeeniset vaikutuksetkin, autonomisen hermoston keskushallinnasta (Rothwell, 1990). Mielenkiintoista on, että CRF-reseptoriantagonistien sisäisistä vaikutuksista energiatasapainoon on vain vähän raportteja. Erityisesti CRF-reseptoriantagonistin, α-helikaalisen CRF:n (9-41), antaminen keskitetysti ei muuta ruokahalun saantia koehenkilöillä, jotka eivät ole vailla ravintoa tai ruokaa, sellaisilla annoksilla, jotka voimistavat neuropeptidi Y:n aiheuttamaa ruokahalua ja heikentävät stressin aiheuttamaa ruokahalun suppressiota. Nämä vihjeet viittaavat siihen, että CRF:llä on fysiologinen rooli negatiivisen energiatasapainon indusoimisessa, mutta ei vakaassa tilassa vaan liioitellun nälän/painonnousun olosuhteissa, joita aktivoitujen CRF-järjestelmien anorektiset ja sympatomimeettiset vaikutukset voivat torjua. Aivojen CRF-pitoisuus onkin riippuvainen ruokinnasta/painotilasta eläimissä, joissa energiatasapaino on häiriintynyt, kuten Zucker-lihavalla rotalla, kasvainta kantavalla kakeksiapotilaalla, kroonisessa liikunnassa ja lääkkeiden tai stressin aiheuttamien ruokahalun muutosten yhteydessä (Heinrichs ja Richard, 1999).
Ensimmäiset merkit siitä, että CRF:llä voisi olla rooli energiatasapainon, ruumiinpainon ja lihavuuden säätelyssä, tulivat epäsuorasti kokeista, joissa arvioitiin kirurgisen lisämunuaisen poiston vaikutuksia geneettisesti tai kirurgisesti lihavilla jyrsijöillä. Molemminpuolinen lisämunuaisen poisto aktivoi hypotalamuksen CRF-järjestelmiä ja estää, heikentää tai kääntää päinvastaiseksi tavanomaisen suuren energiankulutuksen geneettisesti liikalihavilla Zucker-rotilla, ob/ob-hiirillä ja db/db-hiirillä sekä jyrsijöillä, jotka on tehty liikalihaviksi hypotalamuksen kemiallisilla tai kirurgisilla vaurioilla (Rothwell, 1990). Lisäksi lisämunuaiskuoren poisto hillitsee liiallista ravinnonsaantia. Tämä lisämunuaisen poiston anorektinen vaikutus selittää kuitenkin vain osan vähentyneestä painonnoususta, sillä vastaavantasoinen ruoan rajoittaminen ei estä lihavuuden kehittymistä ehjillä rotilla. Energiatasapainon ja hapenkulutuksen mittaaminen aineenvaihduntanopeuden indekseinä on osoittanut, että lisämunuaisen poisto tukahduttaa lihavien rottien erittäin tehokkaan painonnousun ja lisää aineenvaihduntanopeutta. Yksi näiden eläinmallien lihavuuden ensisijaisen etiologian piirre, riittämätön lämmöntuotanto sympaattisesti hermostuneessa ruskeassa rasvakudoksessa, normalisoituu lisämunuaiskuoren poistolla siten, että lisämunuaiskuoren poisto kasvattaa lämpöherkkyysreaktiota, joka ei aiheuta vilunväristyksiä, ja se palautuu laihojen eläinten arvoihin. Lisämunuaisen poiston vaikutukset energiatasapainoon ja termogeneesiin eivät rajoitu geneettisesti lihaviin jyrsijöihin, ja niiden on raportoitu estävän lihavuuden kehittymistä ventromediaalisen ja paraventrikulaarisen hypotalamuksen ytimen elektrolyyttisten vaurioiden jälkeen. Erityisen tärkeää on havainto, että neuropeptidi Y:n kroonisella annostelulla farmakologisesti aikaansaatu ylensyönti ja ylipaino kumoutuvat myös lisämunuaisen poistolla. Kaiken kaikkiaan nämä adrenalektomian yleiset energiatasapainoa korjaavat vaikutukset viittaavat CRF:n aktivoinnin hyödylliseen tehoon ihmisen lihavuuden muodoissa.
Monet tutkimussuuntaukset viittaavat siihen, että yliaktiivinen endogeeninen neuropeptidi Y (NPY) -järjestelmä voi edistää ylensyöntiä ja painonnousua, kun taas CRF:n anorektiset ja kakeksiset ominaisuudet voivat toimia energiatasapainon palauttamiseksi (Beck ym. 1990, Brady ym. 1990, Dryden ym. 1993, Jeanrenaud 1994,). Hypoteesia, jonka mukaan endogeenisella CRF:llä on ravinnonsaantia estävä vaikutus, on testattu käyttämällä α-helikaalisen CRF:n aivojen mikroinjektioita (9-41). CRF-antagonistin esikäsittely joko intraserebroventrikulaarisesti tai suoraan hypotalamuksen para-ventrikulaariseen ytimeen (PVN) tehostaa samaan lokukseen annostellun NPY:n kykyä stimuloida syömistä. NPY:n oreksigeenisten vaikutusten tehostumista havaittiin myös kaksi viikkoa sen jälkeen, kun PVN:n CRF-neuronien immunokohdennettu heikentyminen oli tapahtunut CRF:ää ja toksiineja vastaan annetun monoklonaalisen vasta-aineen paikallisella antamisella. Nämä tulokset ovat sopusoinnussa aiempien raporttien kanssa α-helikaalisen CRF:n (9-41) antistressivaikutuksesta rajoitusstressin aiheuttaman anoreksian kumoamisessa. Lisäksi fysiologisen stressitekijän, kuten ravitsemuksellisen epätasapainon, seurauksena tapahtuvaa ruoan saantia voivat rajoittaa endogeenisten CRF-järjestelmien anorektiset vaikutukset. Näin ollen CRF-järjestelmät voivat rajoittaa ravinnon saantia, kun riskielementti tunkeutuu eläinten vakiintuneisiin ruokailutottumuksiin, joita biologinen tarve pakottaa syömään uusia elintarvikkeita tai syömään ruokaa stressaavissa olosuhteissa. Erityisesti ruokahalu, jota liioitellaan farmakologisesti NPY:n kaltaisilla hoidoilla, voidaan pitää kurissa samanaikaisella endogeenisen CRF:n aktivoinnilla.
CRF-reseptoriantagonisteilla voi olla hyötyä syömishäiriöiden yhteydessä (Krahn ja Gosnell, 1989). Anoreksia ja bulimia nervosa ovat syömishäiriöitä, joille on ominaista psykologiset patologiat, kuten stressiin liittyvät muutokset ruoan saannissa, sekä fysiologiset epäsäännöllisyydet, kuten viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen (Holt et al., 1981; Inui et al., 1995; Asakawa et al., 2000). Mielenkiintoista on, että sekamuotoisten CRF-reseptoriantagonistien keskitetty antaminen johtaa stressin aiheuttaman anoreksian (Contarino ym., 1999b) ja mahalaukun pysähtymisen (Taché ym., 1999) normalisoitumiseen, ja CRF1-reseptoriantagonisti CRA 1000 esti emotionaalisen stressin aiheuttaman ruuan saannin estymisen (Hotta ym., 1999). Syömishäiriöiden ja masennuksen komorbiditeetti (Wiederman ja Pryor, 2000) saattaa suosia CRF1-reseptoriantagonistien tehoa syömishäiriöissä, joihin liittyy affektiivista psykopatologiaa. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että CRF:n ja voimakkaamman urokortiini 1 -peptidin keskitetty antaminen tukahdutti jyrsijöillä ruuan saantia (Adinoff ym., 1996), ja tämä vaikutus estettiin antisauvagiini-30:n intraserebroventrikulaarisella antamisella, mikä viittaa CRF2-reseptoreiden merkitykseen CRF:n indusoimassa anorektisessa oireyhtymässä (Pelleymountteri ym., 2000).