Etelä-Carolinan mielisairaala hyväksyttiin osavaltion lainsäädännöllä vuonna 1821, ja se oli toinen tällainen osavaltion sairaala (Virginian sairaalan jälkeen). Sen alkuperäinen rakennus, jonka suunnitteli Robert Mills ja jossa oli viimeisimmät innovaatiot palonkestävyyden ja potilaiden turvallisuuden suhteen, rakennettiin vuosina 1822-1827. Sairaala oli aluksi avoinna vain maksaville potilaille, ja vähävaraisten potilaiden kustannukset laskutettiin sen alueen hallitukselta, josta he olivat kotoisin. Sisäänpääsy oli suurimmaksi osaksi rajoitettu valkoihoisille, vaikka joitakin afroamerikkalaisia (myös orjia) otettiin sisään ennen vuotta 1848, jolloin heidän sisäänpääsynsä virallisesti sallittiin.
Sairaalan tiloja laajennettiin osittain Millsin rakennusta laajentamalla ja osittain rakentamalla uusia rakennuksia kampukselle. Vuonna 1892 sairaala avasi sairaanhoitajakoulun (joka suljettiin vuonna 1950), ja vuonna 1896 se muutti nimensä Etelä-Carolinan osavaltion mielisairaalaksi. Sen kampus oli täynnä vuonna 1910 (ja kuten monissa vastaavissa laitoksissa valtakunnallisesti, se oli alirahoitettu ja alihenkilöstöinen, eikä sen potilaista huolehdittu hyvin), joten toinen kampus avattiin afroamerikkalaisille Columbian pohjoispuolella. Se tunnettiin ensin nimellä Palmetto State Hospital ja myöhemmin nimellä Crafts-Farrow Hospital, ja sen kampus toimi vuosia vanhustenhoitolaitoksena, ja nykyään siellä toimii useita mielenterveysministeriön osastoja, kuten julkinen turvallisuus, koulutus ja tutkimus, tietotekniikka, ruokapalvelut, painotalo jne.
Henkilöstöön, rahoitukseen ja potilaiden olosuhteisiin liittyvät jatkuvat ongelmat jatkuivat 1900-luvulla, ja osavaltio aloitti mielenterveyspalveluiden siirtämisen yhteisöllisiin hoitopaikkoihin vuonna 1920. Potilaiden hoitoa ja rahoitusta sairaaloissaan koskevat oikeustoimet 1980-luvulla johtivat siihen, että sairaaloiden määrää pyrittiin vähentämään entistä määrätietoisemmin. Vuonna 1996 kaksi kampusta yhdistettiin, ja niissä oli 410 vuodepaikkaa. Rakennuksissa, joita ei enää käytetty potilaiden hoitoon, sijaitsivat jonkin aikaa osavaltion mielenterveysministeriön toimistot. Historiallisessa Millsin rakennuksessa toimi terveysministeriön & ympäristövalvonnan osasto.
Vaikka terveys- ja ympäristövalvonnan osasto asuu edelleen Mills-Jarrett-kompleksissa, kampuksen loppuosa on myyty tai sitä ollaan parhaillaan myymässä yksityiselle rakennuttajalle. Mielenterveysministeriö lopetti alueen käytön joulukuussa 2015, kun William S. Hall Children’s institute muutti toiselle kampukselle. Syyskuun 12. päivänä 2020 tulipalo tuhosi osan keskeisestä Babcock-rakennuksesta. Rakennuttajat aikovat kuitenkin edelleen jatkaa kunnostusta.