Free Press

Jos etsit eroa peptidien ja proteiinien välillä, lyhyt vastaus on ”koko”.

Kumpikin, sekä peptidit että proteiinit, koostuvat elimistön perusrakennusaineista – aminohapoista – koostuvista jänteistä, ja niitä pitävät koossa peptidisidokset. Periaatteessa ero on siinä, että peptidit koostuvat pienemmistä aminohappoketjuista kuin proteiinit.

Mutta määritelmä ja tapa, jolla tutkijat käyttävät kutakin termiä, on hieman väljä. Pääsääntöisesti peptidi sisältää kaksi tai useampia aminohappoja. Ja jotta asia olisi hieman monimutkaisempi, kuulet usein tutkijoiden puhuvan polypeptideistä – 10 tai useamman aminohapon ketjusta.

Tohtori Mark Blaskovich Australiassa sijaitsevan Queenslandin yliopiston molekyylibiotieteiden instituutista (Institute for Molecular Bioscience, IMB) sanoo, että noin 50-100 aminohappoa on raja peptidin ja proteiinin välillä. Useimmat ihmiskehossa esiintyvät peptidit ovat kuitenkin paljon tätä lyhyempiä – noin 20 aminohapon ketjuja.

On olemassa myös tärkeä peptidivariantti, jota kutsutaan syklotidiksi. Kuten peptidi ja proteiini, myös syklotidi koostuu aminohappojen ketjusta, mutta toisin kuin muut, syklotidin päät on yhdistetty toisiinsa muodostaen ympyrän.

Kuten jäljempänä käsittelemme, tämä rakenne on tärkeä terapeuttisten peptidipohjaisten lääkkeiden valmistuksessa.

Kuten proteiineista puhutaan, biokemistit varaavat yleensä termin suurille peptidimolekyyleille, jotka voivat olla joko yksi pitkä 100 tai useamman aminohapon ketju – ”monimutkainen polypeptidi”, jos niin halutaan – tai ne voivat koostua useista toisiinsa liitetyistä aminohappoketjuista.

Punasoluissasi esiintyvä ja hapen kuljettamisen kannalta välttämätön hemoglobiini on tällainen proteiini. Se koostuu neljästä eri aminohappoketjusta – kahdesta, joissa kummassakin on 141 aminohappoa, ja kahdesta, joissa kummassakin on 146 aminohappoa.

Miksi peptidit ovat lääketieteellisen tutkimuksen ”seuraava suuri juttu”

Biokemistit ovat innoissaan peptidien ja proteiinien tarjoamista mahdollisuuksista lääkkeinä, koska ne usein jäljittelevät täsmälleen luonnollisen ligandin käyttäytymistä – aineen, joka vuorovaikutuksessa entsyymin tai solun reseptorin kanssa saa aikaan jonkin biologisen prosessin.

Tämä antaa peptidilääkkeille mahdollisuuden kohdentua tarkemmin ja saada aikaan vähemmän sivuvaikutuksia kuin pienimolekyyliset lääkkeet.

Kehossa on paljon erilaisia hormoneja, jotka reagoivat solujen kanssa ja käynnistävät erilaisia biologisia prosesseja. Usein nämä ovat peptidejä, joko syklisiä versioita tai suoria, lineaarisia.

Ja sitten on kysymys siitä, kuinka nopeasti kyseinen peptidi hajoaa, mikä aiheuttaa jonkin verran vakausongelmia, mutta turvallisuuden kannalta voi olla positiivinen asia.

”Uskomme, että peptidit ovat lääkkeiden tulevaisuus, koska ne ovat valikoivampia, tehokkaampia ja mahdollisesti turvallisempia, sillä kun peptidi lopulta hajoaa, se hajoaa vain aminohapoiksi, ja aminohapot ovat periaatteessa ruokaa”, sanoo professori David Craik, joka johtaa IMB:n Clive ja Vera Ramaciotti -laitosta, jossa tuotetaan lääkkeitä kasveissa.

Peptidejä houkuttelevat myös valmistukseen liittyvät näkökohdat: niiden pituus mahdollistaa niiden kemiallisen synteesin, toisin kuin proteiinien, jotka yleensä ilmentyvät hiiva- tai nisäkässoluissa.

Peptidejä siis. Mitkä ovat proteiinien sovellukset?

Proteiinien lupaavimmat sovellukset ovat vasta-aineina, jotka itsessään ovat proteiinin muoto.

Erityisesti syövänvastaisissa sovelluksissa on paljon vasta-aineita joko kliinisessä käytössä tai kehitteillä. Kaksi tunnettua esimerkkiä ovat Herceptin (trastutsumabi) rintasyöpään ja Humira (adalimumabi) nivelreumaan ja muihin autoimmuunisairauksiin.

Proteiinien käytön etuna on sama kuin peptidien lääkesovelluksissa – ne jäljittelevät jotakin elimistössä luonnostaan esiintyvää tai korvaavat jotakin puuttuvaa tai vahingoittunutta.

Vasta-aineiden tapauksessa proteiinipohjaiset lääkeaineethan hyödyntävät samaa strategiaa kuin elimistömme käyttää kohdistaessaan asioita. Näin lääke voi tarjota vaaditun spesifisyyden, mutta välttää samalla pienimolekyylisen lääkkeen aiheuttamat, huonoja sivuvaikutuksia aiheuttavat off-target-vaikutukset.

Milloin näemme uusia peptidipohjaisia lääkkeitä?

Säilyvyys voi olla ongelma, sillä peptidit voivat hajota hyvin nopeasti, mikä tarkoittaa, että peptidiä voi olla vaikea annostella potilaalle.

Ja elimistön mukaan peptidit ja proteiinit ovat pohjimmiltaan pelkkää ravintoa, mikä tekee peptidilääkkeiden antamisesta suun kautta annosteltavassa muodossa melko hankalaa, sillä elimistö sulattaa ne nopeasti.

”Siksi lääkekehittäjät yrittävät usein lähteä peptidistä ja jäljitellä sitä sen sijaan pienellä molekyylillä, koska pienellä molekyylillä on mahdollisesti paremmat ominaisuudet lääkkeeksi, jolloin pieni molekyyli pysyy elimistössä pidempään ja sitä voidaan antaa suun kautta”, tohtori Blaskovich sanoi.

Haasteena on kuitenkin saada pieni molekyyli jäljittelemään peptidiä.

”Lääketeollisuus käyttää miljardeja yrittäessään tehdä tätä”, Blaskovich lisäsi. ”Siksi jos pystytään keksimään lääkkeitä, jotka ovat peptidejä, sen sijaan, että ne pitäisi muuntaa pieniksi ei-peptidimolekyyleiksi, se on potentiaalisesti paljon nopeampi tapa kehittää voimakas, selektiivinen ja sopiva lääke”.”

Lääketeollisuus on edelleen skeptinen, pääasiassa stabiilisuuskysymyksen vuoksi, mutta myös siksi, että suun kautta annosteltuja peptidejä on vaikea saada läpäisemään suolistoeste ja siirtymään verenkiertoon.

Mutta peptidien suonensisäinen ja ihonalainen käyttö lääkkeinä on yleistymässä. Markkinoilla on noin 60 FDA:n hyväksymää peptidilääkettä, noin 140 peptidilääkettä on kliinisissä tutkimuksissa ja yli 500 on prekliinisessä (ennen ihmiskokeita) kehitystyössä.

Maataloudessa on myös sovelluksia

Maataloudessa peptidien stabiilisuus on haaste, joka on voitettava ihmiskäytössä, mutta se on kaksiteräinen miekka, ja se voikin olla etuna joissakin maataloudessa. Hyönteis- tai sienimyrkkyinä käytettävien peptidien hajoamisnopeus tarkoittaa, että ne eivät säily ympäristössä.

Siten peptidien suuremman vakauden luominen voi toimia molempiin suuntiin.

Jos peptidin stabiiliutta voidaan räätälöidä, se voidaan saada kestämään tarpeeksi kauan, jotta se voi tehota viljelykasveihin, mutta sen jälkeen se voi myös hajota.

Tällöin se ei aiheuttaisi samanlaisia pitkäaikaisongelmia kuin esimerkiksi DDT, joka voi olla olemassa satoja vuosia.

Miksi asiantuntijat ovat niin innoissaan peptidilääkkeistä?

Syklotideilla – jotka ovat Craikin työn keskiössä – on suuri potentiaali ratkaista peptidilääkkeiden stabiilisuusongelmat.

Mikäli ne muodostavat rakenteellisesti ympyrän, syklotideilla ei ole sitä heikkoa kohtaa, jossa löysät päät nopeuttavat hajoamista ruoansulatusentsyymien toimesta. Niitä vakauttaa lisäksi useat toisiinsa liittyvät ristisidokset, jotka muodostavat tiiviin, erittäin vakaan rakenteen. Tämä auttaa niitä pääsemään kohteeseensa ehjinä myös suun kautta otettuna.

Blaskovichin ryhmä työskentelee kahden lupaavan peptidipohjaisen antibiootin parissa kasvavan antibioottiresistenssin torjumiseksi.

Ensimmäisessä pyritään tehostamaan glykopeptidi-antibioottia vankomysiiniä (peptidit, joissa on mukana sokerimolekyylejä) yrittämällä tehdä siitä supervankomysiini, joka kohdistuu valikoivammin bakteerisoluihin. Tämän lähestymistavan lähtökohtana on vankomysiini, jonka ytimenä on vankomysiini, johon on lisätty lisäryhmiä, jotka vuorovaikuttavat valikoivasti bakteerisolun kanssa nisäkässolun sijasta.

Tavoitteena on lisätä sen tehoa bakteerien tappamisessa ja vähentää ei-toivottuja sivuvaikutuksia, joita sillä on ihmisen soluihin.

Toisessa tutkimusohjelmassa kehitetään antibiootteja, jotka hyökkäävät Gram-negatiivisia bakteereja vastaan – joita pidetään yleensä vaikeimmin torjuttavina. Nämä peptidit ovat syklisiä lipopeptidejä (peptidejä, joihin on kiinnittynyt rasvahappo eli lipidiä), joissa on kahdeksasta kymmeneen aminohappoa.

Olet ehkä jo käyttänyt peptidipohjaista lääkettä

Yksi tunnetuimmista peptidipohjaisista lääkkeistä on eksenatidi, jota markkinoidaan nimellä Byetta. Sitä käytetään tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden verensokerin hallintaan.

Se toimii lisäämällä insuliinin tuotantoa aterian yhteydessä, ja se on synteettinen muoto peptidistä, jota löytyy Gila-hirviön – Yhdysvalloissa ja Meksikossa kotoisin olevan myrkyllisen liskon lajin – myrkystä.

Eksidenaatti on lineaarinen, 39 aminohappoa sisältävä peräsinopeuksinen peräsinopeutti (lineaarinen peräsinopeutti)

, joka kehitettiin jo noin 10 vuotta sitten, ja se on nykyään laajalti käytössä.