Free Press

Tutkimusasetelma

Satunnaistettu, monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu, ryhmäkohtainen non-inferiority-tutkimus. Tutkimussuunnitelmassa (v 5.0, marraskuu 2018) noudatettiin standardipöytäkirjan kohtia: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Statement for protocols of clinical trials .

Setting

Seurantaan osallistuu kolmekymmentäseitsemän ranskalaista tason 3 äitiysneuvolaa (Additional file 1).

Osallistumiskriteerit

Naiset voivat osallistua tutkimukseen, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta

• Singleton raskaus

• Ensimmäinen betametasonipistos jo tehty

• .

  Sikiöikä < 32 viikkoa ensimmäisen betametasoni-injektion antohetkellä

• Tietoon perustuva suostumuslomake on saatu tutkivan synnytyslääkärin tai kätilön toimesta.vaimo

Hylkäyskriteerit

Naiset eivät voi osallistua tutkimukseen, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

• He olivat jo saaneet täyden betametasonikuurin.

• Ensimmäinen injektio on annettu intravaskulaarista reittiä

• Jos kyseessä on ennenaikainen synnytys:

  • ○ Kohdunkaulan laajentuma vähintään 4 cm, tai

  • ○ Kohdunkaulan pituus ultraäänitutkimuksella vähintään 20 mm

• Mahdolliset kromosomipoikkeavuudet ja/tai merkittävät sikiön epämuodostumat

.

• Ranskan kielen huono ymmärtäminen

Tutkimusinterventiot

Vakiomääräisen täyden annoksen ryhmän naiset saavat toisen lihaksensisäisen injektion 11.4 mg betametasonia (Celestene Chronodose, MSD France) 24 h ensimmäisen betametasoni-injektion jälkeen.

Kokeellisen puolikkaan annoksen ryhmän naiset saavat toisen lihaksensisäisen injektion seerumin keittosuolaliuosta 24 h ensimmäisen betametasoni-injektion jälkeen.

Molempien ryhmien naiset, jotka oikeuttavat ACS-pelastuskuurin, saavat samasta hoitoryhmästä peräisin olevan ”pelastuskuurin hoitopaketin”. Kaikki muut samanaikaiset hoidot ja toimenpiteet ovat sallittuja tutkimuksen aikana, eikä mitään niistä ole kielletty.

Tutkimusmenettelyt (kuva 1)

Rekrytointi

Tutkimuksen tiedotuslomake annetaan kaikille kelpoisuusehdot täyttäville naisille ensimmäisen betametasonipistoksen jälkeen. Tutkimusryhmän jäsen neuvoo heitä ja rohkaisee heitä keskustelemaan tutkimuksesta perheensä kanssa kahden injektion välisenä 24 tunnin aikana ja ennen kirjallisen tietoon perustuvan ja allekirjoitetun suostumuksen pyytämistä.

Hoidon jakaminen ja sokkoutus

Äidin suostumuksen saamisen jälkeen satunnaistaminen suoritetaan juuri ennen toista injektiota verkkopohjaista sovellusta ja suojattua käyttöoikeutta käyttäen suhdeluvussa 1:1 joko täyden tai puolikkaan annoksen ryhmiin tietokoneella laaditun satunnaisesti permutoitujen lohkojen luettelon mukaisesti. Satunnaistaminen on ositettu synnytysyksiköiden ja raskausajan (ennen tai jälkeen 28 viikon) mukaan. Satunnaistamisluettelo luodaan keskitetysti tietokoneella, ja verkkopohjainen sovellus varmistaa asianmukaisen allokaation peittämisen. Allokaatiojärjestys ei ole kenenkään tutkimusryhmän jäsenen saatavilla ennen kuin tietokanta on valmis ja lukittu. Potilaat, hoitohenkilökunta ja tulosten arvioijat on naamioitu. Naiselle annetaan tutkimusnumero, joka vastaa hoitopakkausta, joista kukin näyttää identtiseltä ja sisältää kaksi läpinäkymätöntä tutkimukseen merkittyä injektiopulloa.

Sokkoutuksen purkumenettelyt

Sokkoutuksen purkamista pyydetään mistä tahansa tutkivan lääkärin välttämättömäksi katsomasta syystä soittamalla:

• DRCD:lle muussa kuin kiireellisessä tilanteessa arkipäivänä ja työaikana DRCD:n projektin referenssikeskukseen.

• Fernand Widal -sairaalan myrkytyskeskukseen hätätilanteessa (ks. hätätilanteet, jotka edellyttävät sokkoutuksen purkamista), viikonloppuisin, arkipyhinä, DRCD:n ollessa suljettuna ja kun sokkoutuksen purkamista ei voida suorittaa DRCD:ssä

Naisten seuranta

Naisia seurataan satunnaistamisesta synnytykseen asti.

Vastasyntyneiden seuranta

Seurantakäynnit 1. päivänä, 48 tuntia synnytyksen jälkeen, 2.-2. päivästä 7. päivään ja 28. päivänä tekevät neonatologian yksiköiden neonatologit ennenaikaisten vastasyntyneiden osalta ja 1. päivänä ja 48 tuntia synnytyksen jälkeen neonatologit synnytyksen jälkeisten yksiköiden neonatologit täysiaikaisten vastasyntyneiden osalta. Näiden käyntien aikana neonatologit arvioivat vastasyntyneiden elintoiminnot ja ventilaatioparametrit, jotka ovat ensisijaisia ja toissijaisia tulosmittareita. Viimeinen tutkimuskäynti tehdään synnytyksen jälkeisissä yksiköissä sairaalasta kotiuttamispäivänä täysiaikaisten vastasyntyneiden osalta ja neonatologian yksiköissä ennenaikaisesti syntyneiden vastasyntyneiden osalta vasta 37 viikon kuluttua postmenstruaalisesta iästä (PMA). Tällä käynnillä neonatologit arvioivat toissijaiset lopputulosmittarit.

Lasten pitkäaikaisseuranta

Sertifioidun neuropsykologin suorittama lasten neurologinen kehitysarviointi on suunnitteilla 3 vuoden iässä, mutta se ei kuulu tähän tutkimussuunnitelmaan.

Tulosmittarit

Primäärinen tulosmittari

Primäärinen arviointikriteeri on vakava hengitysvaikeusoireyhtymä (RDS), joka on määritelty eksogeenisen intratrakeaalisen surfaktantin tarpeena ensimmäisten 48 tunnin aikana. Sitä pidetään binäärisenä päätetapahtumana: epäonnistuminen, jos kyseessä on vaikea RDS, tai ei epäonnistuminen.

Sekundaariset lopputulosmittarit

Sekundaarisia arviointikriteerejä mitataan vastasyntyneenä syntyneiden lasten osalta vastasyntyneisyyskauden aikana sairaalasta kotiutumiseen saakka ja ennenaikaisesti syntyneiden lasten osalta viimeistään 37 viikon PMA:n jälkeen. Niitä ovat:

• Hengitysvaikeusoireyhtymä, joka määritellään ensimmäisten 72 tunnin aikana jatkuvana positiivisena hengitystiepaineena ja/tai lisähapen käyttönä vähintään 24 tunnin ajan tai mekaanisen ventilaation käyttönä.

• Vastasyntyneen tilapäinen takypnea, joka määritellään jatkuvana positiivisena hengitystiepaineena ja/tai lisähapen käyttönä, ja joka korjaantuu 24 tunnin kuluessa.

• RDS:n vaikeusasteeseen liittyvät tulokset:

  • ○ Suurin sopiva hengitetyn hapen osamäärä (FiO2),

  • ○ Suurin sopiva keskimääräinen ilmatiepaine (MAP),

  • ○ Mekaanisen ventilaation käyttö ja kesto,

  • ○ Happihoidon käyttö ja kesto,

  • ○ Happihoidon tarve 36 viikkoa hedelmöityksen jälkeen.

• Tulokset, jotka liittyvät betametasonin vaikutukseen muihin ennenaikaisuuteen liittyviin komplikaatioihin:

  • ○ Vastasyntyneen kuolema ennen kotiutumista*,

  • ○ Vastasyntyneiden teho-osastolle pääsy,

  • ○ Inotrooppisen tuen käyttö, mukaan lukien dopamiini, adrenaliini, dobutamiini ja noradrenaliini,

  • ○ Pneumothorax,

  • ○ Patent ductus arteriosus, joka vaatii joko lääkkeellistä tai kirurgista hoitoa,

  • ○ Bronchopulmonaalinen dysplasia 36 viikon PMA:lla (jatkuvan positiivisen hengitystiepainesäätimen tai lisähapen tai mekaanisen ventilaation tarve)

  • ○ NEC ja sen luokka Bellin luokittelun mukaan ,*

  • ○ IVH ja aste Papilen luokituksen mukaan ,*

  • ○ Kystinen periventrikulaarinen leukomalasia,

  • ○ Postnataalisten steroidien (joko inhaloitavien tai systeemisten) käyttö,

  • ○ Anti-VEGF-hoitoa tai laserhoitoa vaativa ennenaikaisen verkkokalvon retinopatia*,

  • ○ Sairaalassaoloaika ennen ensimmäistä kotiutumista,

  • ○ Eloonjääminen ilman vaikeaa RDS:ää, IVH-luokkaa 3 ja 4, NEC-luokkaa ≥ 2 tai anti-VEGF:llä tai laserilla hoidettua ennenaikaisen retinopatiaa.

• Tulokset, jotka liittyvät betametasonin mahdollisiin haittatapahtumiin

  • ○ Syntymäpaino syntyessä,

  • ○ Pään ympärysmitta syntyessä

  • ○ Kehon pituus syntyessä,

  • ○ Epäilty tai vahvistettu varhaisvaiheen sepsis, jota on hoidettu antibiooteilla 7 päivän aikana,

  • ○ Hypoglykemia, joka vaati oraalista tai suonensisäistä glukoosin antoa tai glukagonia 7 päivän aikana.

Tähdellä * merkityt tulokset ovat neljä turvallisuustulosta, joita seurataan jokaisessa välianalyysissä.

Tietojen keruu ja hallinta

Koulutetut kliiniset tutkimusteknikot keräävät seurantatiedot sähköiselle tapausraporttilomakkeelle (eCRF). Seurannan ulkopuolelle jäävien naisten välttämiseksi he seuraavat naisten synnytyksiä erityisesti silloin, kun ne tapahtuvat tutkimuskeskusten ulkopuolella. eCRF-lomakkeiden täydellisyys tarkistetaan määräajoin. Tiedonhallintasuunnitelma laaditaan ja sitä noudatetaan koko tiedonhallinta- ja analyysiprosessin ajan.

Luottamuksellisuus ja tietojen käsittely

Tietoja käsitellään Ranskan lainsäädännön mukaisesti. Palveluntarjoaja isännöi eCRF-tiedot suojatussa sähköisessä järjestelmässä verkkonavigaattorin kautta, ja ne suojataan yksilöllisellä salasanalla kutakin tutkijaa ja kliinisen tutkimuksen teknikkoa varten. Osallistujan tunnistetiedot korvataan toisistaan riippumattomalla merkkijonolla luottamuksellisuuden varmistamiseksi. Ohjauskomitealla on pääsy koko tutkimusaineistoon. Tutkimustietokantaa säilytetään 15 vuotta. Toimeksiantaja on tietojen omistaja.

Statistinen analyysi

Otoksen koko

Tutkittaessa 50 %:lla pienennetyn betametasoniannosohjelman ei-vertaisuutta testataan vaihtoehtoista hypoteesia, jonka mukaan ero epäonnistumisprosentissa puolikkaan annoksen ja täyden annoksen annosvaihtoehdon haarojen välillä ei ylitä 4 %:n rajaa (mikä vastaa suhteellista riskiä 1,20). Tämä ei-paremmuusmarginaali on saatu aikaan GROG:n tutkijoiden, neonatologien ja tutkimuksen metodologien välisellä yhteisymmärryksellä, koska 4 %:n ero on pienin arvo, joka olisi kliinisesti merkityksellinen tutkimushaarojen välillä ja vastaisi sitä, että 70 % täyden annoksen betametasonihoidon vaikutuksista säilyisi lumelääkkeeseen verrattuna. Ranskalaisessa Epipage2-tutkimuksessa (2011) 62 prosenttia vastasyntyneistä, jotka olivat altistuneet synnytystä edeltävälle betametasonille ja syntyneet ennen 32 raskausviikkoa yksisikiöisessä raskaudessa, sai eksogeenista surfaktanttia. Jos oletetaan, että 33 prosenttia (konservatiivinen hypoteesi) satunnaistetuista naisista todella synnyttää ennen 32. raskausviikkoa, arvioimme, että 20 prosentilla mukana olleista raskaana olevista naisista, jotka saivat täyden betametasoniannoksen, vastasyntyneellä olisi vakava RDS, joka on määritelty niin, että vastasyntyneelle tarvitaan eksogeenista trakeaalista surfaktanttia. Kirjallisuuden mukaan ACS:n aiheuttama keskimääräinen RDS:n suhteellinen riski on 0,66 (95 % CI 0,56-0,77) lumelääkkeeseen verrattuna. Jos oletetaan, että vakavan RDS:n esiintyvyys on 20 % täydellä betametasoniannoksella, täyden annoksen ja lumelääkkeen välisen historiallisen eron ylärajan säilyttäminen 67 %:lla (eli 0,67 x (0,20-0,20/0,77)) antaa 4 %:n marginaalin (tai ilmaistuna suhteellisena riskinä (20 + 4) / 20 = 1,20). Näin ollen tarvitaan 1571 potilasta kussakin hoitoryhmässä, jotta voidaan testata non-inferioriteettihypoteesi, kun 1-sivuinen tyypin 1 virhe on 0,025, teho 0,80 ja non-inferioriteettimarginaali on 4 %.

Analyysipopulaatio

Primäärinen non-inferioriteettitilastollinen analyysi tehdään sekä intent-to-treat- että per protocol -periaatteella, kuten non-inferioriteettitutkimuksissa suositellaankin . Intention-to-treat-populaatioon sisällytetään kaikki satunnaistetut potilaat sen hoitoryhmän mukaan, johon heidät on satunnaistettu, riippumatta siitä, mitä hoitoa he ovat mahdollisesti saaneet. Protokollaan perustuvaan analyysiin (PP-analyysi) otetaan mukaan vain ne osallistujat, jotka täyttävät protokollan vaatimukset kelpoisuuden, toimenpiteiden ja lopputulosten arvioinnin osalta: naiset jätetään tämän analyysin ulkopuolelle, jos he eivät täyttäneet kelpoisuuskriteerejä, jos he eivät saaneet mitään toimenpidettä satunnaistamisen jälkeen, jos he saivat vastakkaisen hoitohaaran toimenpidettä ensimmäisenä hoitokertana ja/tai pelastushoitokertana ja jos toimenpidettä annosteltiin liian suurina annoksina tai suonensisäisesti. Naiset, jotka saivat satunnaistetun ensimmäisen kurssin mutta jotka saivat epätäydellisen pelastuskuurin, analysoidaan satunnaistamishaarassaan.

Välianalyysi

Eettisten huolenaiheiden huomioon ottamiseksi, jotka liittyvät i) korkean riskin väestöryhmän (raskaana olevat naiset ja ennenaikaiset vastasyntyneet) tutkimiseen, ii) beetametasoniannoksen pienentämisestä johtuvaan vakavaa RDS:ää sairastavien vauvojen määrän mahdolliseen lisääntymiseen, (iii) sisäänoton odotettu kesto (30 kuukautta), (iv) kiinteään analyysiin suunniteltujen vauvojen määrä (n = 3142) ja (v) ensisijainen päätetapahtuma, joka mitataan ensimmäisten 48 tunnin aikana, käytetään peräkkäistä data-analyysimenetelmää, jonka avulla voidaan antaa keskeytyssäännöt. Analyysit tehdään jokaisen 300 vastasyntyneen jälkeen, jotka saavuttavat ensisijaisen päätetapahtuman hoitoaikomuksen perusteella. Tutkimus voidaan lopettaa seuraavista syistä:

1. i.

   Kokeellisen ryhmän huonommuus ensisijaisessa lopputuloksessa,

2. ii.

   Kokeellisen ryhmän huonommuus ensisijaisessa lopputuloksessa,

Loppujen lopuksi suunnitellaan enintään 11 analyysia.

Ensisijaisen lopputuloksen osalta käytetään ei-erinferioriteettisekvenssisuunnitelmaa, jossa on alfa- ja beeta-menofunktiot ensimmäisen tyypin virheen ja toisen tyypin virheen kontrolloimiseksi. Rajakäyrien estimointiin valitsimme Kimin ja DeMetsin ehdottaman ja Jennisonin ja Turnbullin yleistämän monotonisen funktion. Rajakäyrien kriittiset arvot määritellään kutakin välianalyysia varten. Jokaisessa välianalyysissä verrataan täysannoksen ja puoliannoksen välisen hoidon epäonnistumisprosentin eron suurimman todennäköisyyden estimaattoria näihin kriittisiin arvoihin ja tarkistetaan, onko tutkimus lopetettava.

Tämän peräkkäisen primaarianalyysin lisäksi neljän turvallisuustuloksen (jotka on merkitty edellä *:lla: vastasyntyneisyyskuolema, IVH-asteet 3 ja 4, NEC-aste ≥ 2 ja anti-VEGF:llä tai laserilla hoidettu ennenaikainen retinopatia) arvioidaan, jotta voidaan havaita mahdollinen lisääntyminen koeryhmässä. Nämä arviot tehdään koko väestöstä ja syntymävaiheen mukaan (ennen 28 viikkoa, 28-32 viikkoa ja 32 viikon jälkeen syntyneet), koska odotettavissa oleva esiintyvyys on erilainen eri alaryhmissä.

Loppuanalyysit

Tietojen analysoinnissa ja raportoinnissa noudatetaan satunnaistettuja, kontrolloituja tutkimuksia koskevia CONSORT-ohjeita. Kahta ryhmää verrataan naisten ja vastasyntyneiden ominaisuuksien osalta. Laadulliset muuttujat esitetään yhteenvetona kunkin hoitoryhmän potilaiden lukumäärinä ja prosenttiosuuksina.

Lopullinen ensisijainen tilastollinen analyysi, joka ei ole huonommuusanalyysi, tehdään kaikille tutkimukseen osallistuneille vastasyntyneille, mukaan lukien ne vastasyntyneet, jotka eivät osallistuneet välianalyysiin. Arvioidaan molemmissa haaroissa havaittujen epäonnistumisprosenttien välinen ero ja sen 2-sivuinen luottamusväli. Lopullista eron rajaa verrataan kriittiseen arvoon, joka vastaa lopulta mukaan otettujen naisten lukumäärää, jotta voidaan todeta, että se ei ole huonompi. Ensisijaisen päätetapahtuman tuloksen yhteenvetona käytetään kuviota, jossa esitetään luottamusvälit ja ei-alentavuuden marginaali.

Muiden ennalta määriteltyjen toissijaisten päätetapahtumien analyysit koostuvat arvioinneista ja vertailuista molempien haarojen välillä. Käsivarsien väliselle erolle muodostetaan 95 prosentin luottamusväli. χ2- tai Fisherin tarkkaa testiä kategoristen muuttujien osalta ja Studentin tai Mann-Whitney-Wilcoxonin testiä jatkuvien muuttujien osalta käytetään täysiannos- ja puoliannoshoitojen vertailuun kelpoisuusehtojen mukaisesti. Kaikki nämä tilastolliset testit ovat kaksipuolisia, ja tilastollinen merkitsevyystaso on 5 % (kaksipuolinen).

Alaryhmäanalyysit

Suunniteltuja alaryhmäanalyysejä ovat:

• Gestationaalinen ikä syntymähetkellä (syntyneet ennen 28 viikkoa, ennen 28. viikkoa, 28. ja 32. viikkoa välisenä aikana ja 32. viikon jälkeen)

• Vastasyntyneen sukupuoli

Näissä alaryhmissä toistetaan:

• Primäärianalyysi käyttäen täyden annoksen ja puoliannoksen välisen eron luottamusväliä.

• Seuraava toissijainen analyysi: kuolema, IVH-asteet 3 ja 4, NEC-aste ≥ 2 tai anti-VEGF:llä tai laserilla hoidettu ennenaikainen retinopatia, eloonjääminen ilman vakavaa RDS:ää, IVH-asteet 3 ja 4, NEC-aste ≥ 2 tai anti-VEGF:llä tai laserilla hoidettu ennenaikainen verkkokalvon vajaatoiminta, käyttäen 2-puoleisia testejä, kuten edellä on mainittu.

Kummassakin näistä analyyseistä käytämme Holm-Bonferroni-menetelmää analyysien moninkertaisuuden korjaamiseksi .

Statistiset analyysit tehdään SAS-ohjelmalla (V.9)..4; SAS-instituutti) ja R-ohjelmistolla (V 3.4.2).

Tutkimuksen ohjauskomitea

Tutkimuksen ohjauskomiteaan kuuluvat koordinoiva tutkija (TS), tieteellinen johtaja (OB), biologinen tilastotieteilijä (MU), metodologit (CAi ja CA:t) sekä sponsorin ja tiedonkeruusta ja -hallinnasta vastaavan yksikön edustajat. He vastaavat tutkimuksen organisoinnista ja koordinoinnista. He kokoontuvat neljännesvuosittain tarkastelemaan tutkimuksen edistymistä.

Turvallisuuden seuranta

Tutkimuksen turvallisuutta arvioi riippumaton tietojen turvallisuuden seurantalautakunta (DSMB, Data Safety Monitoring Board) jokaisen välianalyysin yhteydessä tai silloin, kun toimeksiantaja tai ohjauskomitea pyytää lisäanalyysejä. DSMB:hen kuuluu synnytysten, neonatologian ja kliinisten tutkimusten menetelmien asiantuntijoita tai edustajia. Ensimmäisellä kokoontumiskerralla DSMB validoi, että menetelmät ovat yhteensopivia osallistujien turvallisuuden kanssa. Ennen kutakin DSMB:n kokousta heille toimitetaan täydellinen luettelo kaikista haittatapahtumista ja tilastollinen raportti, johon sisältyy kuvaus populaatiosta ja välianalyysin tulokset edellä kuvatulla tavalla. DSMB voi kussakin kokouksessa antaa neuvon keskeyttää tutkimus väliaikaisesti tai lopullisesti, jos sen mielestä naisille tai vastasyntyneelle aiheutuu odottamattomia tai kohtuuttomia riskejä tai jos välianalyysi viittaa siihen, että tutkimus ei ole huonompi tai että se on hyödytön.

Etiikka

Tilastollinen suunnitelma on laadittu ennen tutkimuksen aloittamista, ja sen ovat hyväksyneet ohjausryhmä, toimeksiantaja, Ranskan kansallinen lääketurvallisuusvirasto (ANSM, Agence National pour la Sécurité du Médicament) ja DSMB. Kaikki muutokset edellyttävät näiden tahojen hyväksyntää.

Levityspolitiikka

Johtoryhmä määrittelee levityspolitiikan suunnitelman. Julkaistavaksi toimitettavien käsikirjoitusten kirjoittajuus noudattaa International Committee of Medical Journal Editorsin määrittelemiä kriteerejä.