Vaikka hän oli Oscar-ehdokkaana roolistaan Elizabeth Taylorin ja Richard Burtonin häiriintyneen pariskunnan illallisvieraana elokuvaklassikossa ”Kuka pelkää Virginia Woolfia” (1966), George Segal saavutti merkittävimmän menestyksensä koomisena näyttelijänä, jolla on vinksahtanutta nokkeluutta ja debonairia charmia. 1970-luvulla Segal oli A-luokan elokuvanäyttelijä, jonka komedioiden parina olivat Robert Redford elokuvassa ”The Hot Rock” (1972), Barbra Streisand elokuvassa ”The Owl and the Pussycat” (1970) ja Jane Fonda elokuvassa ”Fun with Dick and Jane” (1976), vaikkakaan Segal ei kyennyt säilyttämään kanssanäyttelijöidensä korkeaa elokuvaprofiilia seuraavalle vuosikymmenelle. Sen sijaan hän löysi paikkansa televisioelokuvista useiden vuosien ajan, ennen kuin hän palasi pinnalle ”isä”-rooleissa uuden sukupolven komedioissa, kuten ”Look Who’s Talking” (1989) ja ”The Cable Guy” (1996). Nuoremmat sukupolvet tunsivat Segalin kuitenkin parhaiten suositun toimistosarjakuvan ”Just Shoot Me” (NBC, 1997-2003) kautta, joka toi Segalille useita Golden Globe -ehdokkuuksia ja piti hänet julkisuudessa jatkuvilla esiintymisillään itseriittoisena, mutta vikkelä-älyisenä ja hurmaavana johtajatyyppinä.
Segal syntyi 13.2.1932 ja varttui New Yorkin Long Islandin esikaupunkialueella, jossa hän viihdytti lapsena naapureita taikashow’lla ja musiikkiesityksillä. Opiskellessaan Haverford Collegessa Philadelphian lähellä Pennsylvanian osavaltiossa taitava banjonsoittaja perusti ragtime-yhtyeen ”Bruno Lynch and His Imperial Jazz Band” – käyttäen Lynchiä salanimenä – jonka kanssa hän soitti ammattimaisesti. Palvelettuaan Yhdysvaltain armeijassa ja valmistuttuaan Columbian yliopistosta näyttelijäntyön tutkinnon suorittaneena Segal päätyi lopulta siivoamaan vessoja New Yorkin Circle in the Square -teatterin kukoistuskaudella. Hän tekisi mitä tahansa toteuttaakseen näyttelijäunelmaansa. Samassa teatterissa hän opiskeli roolin ”La Ronde” -näytelmässä, jota hän ei koskaan päässyt esittämään, mutta vuonna 1955 hän debytoi New Yorkin näyttämöllä Molieren ”Don Juanissa” ja palasi teatteriin vuotta myöhemmin näyttelemään Jose Quinteron johtamassa historiallisessa Jose Quinteron ohjaamassa Eugene O’Neillin ”Jäämies tulee” -näytelmässä, joka käynnisti Jason Robardsin uran. Segal sai töitä New Yorkin Shakespeare-festivaalin ”Antonius ja Kleopatra” -näytelmässä ja Jerome Kernin ”Leave It to Jane” -näytelmän off-Broadway-elokuvassa, ennen kuin hän löysi menestyksen ”The Premise” -näytelmässä, joka oli pitkäaikainen improvisaatiorevy, ja joka tutustutti hänet koomiseen kirjailijaan Buck Henryyn.
Vuonna 1961 Segal esiintyi New Yorkin näyttämötuotannossa Paddy Chayefskyn ”Gideon” ja teki elokuvadebyyttinsä elokuvassa ”The Young Doctors” (1961), pian sen jälkeen hän allekirjoitti sopimuksen Columbia Picturesin kanssa, joka nosti merkittävästi hänen profiiliaan. Pienten sotilasroolien jälkeen toisen maailmansodan elokuvaklassikossa ”The Longest Day” (1962) ja ”Young Doctorsin” jatko-osassa ”The New Interns” (1964) Segalilla oli suurempi sivuosa hämmentävässä lännenelokuvassa ”Invitation to a Gunfighter” (1964), ja hän herätti enemmän huomiota häiriintyneenä tuoreena aviopuolisona Stanley Kramerin ohjaamassa elokuvassa ”Laiva hölmöläisten laiva” (1965). Mutta juuri toisen maailmansodan sotavankitarina ”King Rat” (1965) tarjosi Segalille todellisen läpimurron antisankari-huijarina, joka manipuloi tehokkaasti vankitovereidensa, joista useimmat ovat sotilasarvoltaan ylempiä, niukkoja tavaroita ja hahmoja. ”The Knack” (1964) merkitsi Segalin ensimmäistä yhteistyötä ohjaaja Mike Nicholsin kanssa, joka kaksi vuotta myöhemmin ohjasi Segalin Oscar-ehdokkuuden saaneen sivuosan elokuvassa ”Kuka pelkää Virginia Woolfia?”. (1966). Segal nousi Hollywoodin A-listan huipulle, kun hän esitti Edward Albeen elokuvasovituksessa haastavaa roolia nuorena professorina ja puolisona aviopariskunnasta, joka oli kutsuttu illalliselle vanhemman professorin (Richard Burton) ja hänen vaimonsa (Elizabeth Taylor) häiriintyneeseen kotiin. Kun Segal sai lisää tilaisuuksia näyttää taitojaan suurten amerikkalaisten näytelmäkirjailijoiden kanssa, hän jatkoi näyttelemällä Biffiä Arthur Millerin ”Kuolema myyntimiehestä” -elokuvassa (CBS, 1966).
Epätyypillisessä vakoilukuvassa ”The Quiller Memorandum” (1966) Segal kävi läpi koko elokuvan käyttämättä edes asetta; Segalin etäisyyden ilmapiirillä hän alleviivasi salaisen agentin yksinäisyyttä ja rentouden puutetta. Segal laajensi toiminta-alaansa televisioon, jossa hän näytteli karannutta vankia Glen Griffiniä elokuvassa ”Epätoivoiset tunnit” (ABC, 1967), gangsteria elokuvassa ”Pyhän Valentinuksen päivän verilöyly” (1967) ja Georgea elokuvassa ”Hiiristä ja ihmisistä” (ABC, 1968). Näyttelijän siirtyminen kohti komediaa alkoi, kun hän oli mukana Sidney Lumetin proto-”Big Chill” -komediassa ”Bye, Bye, Braverman” (1968), jonka jälkeen hän metsästi naisvihamielistä Rod Steigeriä elokuvassa ”No Way to Treat a Lady” (1968) ja näytteli ahdistunutta juutalaispoikaa Carl Reinerin kulttikomediaklassikossa ”Where’s Poppa?”. (1970). Segal laajensi roolivalikoimaansa romanttisiin päärooleihin ja näytteli Eva Marie Saintin vastapuolella elokuvassa ”Loving” (1970) sekä vanhan ystävänsä Buck Henryn käsikirjoittamassa romanttisessa komediassa ”The Owl and the Pussycat” (Pöllö ja kissimirri) (1970) pyrkivän viihdetaiteilijan/prostituoidun (Barbra Streisand) kirjaviisaana kämppiksenä.
Segal ja Robert Redford näyttelivät yhdessä reippaita varkaita komediallisessa kaappauksessa ”The Hot Rock” (1972), ennen kuin Segal sai Golden Globe -palkinnon elokuvasta ”A Touch of Class” (1973), jossa hän näytteli filandisoivaa johtohenkilöä, joka rakastuu kesken sen, minkä oli tarkoitus olla nopea suhde. Viehättävän Segalin vastanäyttelijä oli Oscar-palkittu Glenda Jackson. Tämän romanttisen komedian menestyksen myötä näyttelijä oli parhaimmillaan ja todistetusti lipputulojen vetonaula. Hän jatkoi toisella hyvin vastaanotetulla kaverikomedialla, jossa hän näytteli Elliott Gouldin kanssa uhkapeliriippuvaisia Robert Altmanin komediallisessa California Split -elokuvassa (1974). Hänen Sam Spadea parodioiva elokuvansa ”The Black Bird” (1975) oli suhteellinen floppi, samoin kuin Goldie Hawnin tähdittämä lännenkomedia ”The Duchess and the Dirtwater Fox” (1976). Näyttelijä onnistui kuitenkin jälleen, kun hän ja Jane Fonda näyttelivät yhdessä ylemmän keskiluokan seikkailussa ”Fun with Dick and Jane” (1976). Kuka tappaa Euroopan suurkeittiömestarit -komedian (Who Is Killing the Great Chefs of Europe? (1978) jälkeen Segalin asiat menivät kuitenkin alamäkeen. Epäonnistunut yritys paketoida Segalin ja Glenda Jacksonin välinen kemia uudelleen elokuvassa ”Lost and Found” (1979) tapahtui samana vuonna, kun Segal kieltäytyi pääroolista Blake Edwardsin elokuvassa ”10” (1979), joka oli valtava hitti ja antoi Dudley Moorelle aseman romanttisten komedioiden kuninkaana 1980-luvun alussa.
Segalin epäonnistunut parivaljakko Natalie Woodin kanssa elokuvassa ”The Last Married Couple in America” (1980) johti vielä huonompaan elokuvaan ”Carbon Copy” (1981), jossa Segal näytteli miestä, joka saa tietää, että hänellä on teini-ikäinen afroamerikkalainen poika (Denzel Washington) entisestä suhteesta. Televisio pelasti Segalin horjuvan elokuvauran, ja hän sai kriitikoiden ylistämän roolin asianajajana HBO:n synkässä ”The Deadly Game” -elokuvassa (1982) sekä pääroolit CBS:n tv-elokuvissa ”Trackdown: Finding the Goodbar Killer” (1983), ”The Zany Adventures of Robin Hood” (1984), ”Not My Kid” (1985) ja ”Many Happy Returns” (1986). Pitkään odotetussa paluussa dramaattisiin näyttämöjuuriinsa Segal esitti John Lithgow’n ahnetta nyrkkeilymanageria elokuvassa ”Requiem for a Heavyweight”, joka perustuu Rod Serlingin klassiseen 1950-luvun televisiokäsikirjoitukseen. Segalin päärooli jazz-banjon soittajana komediasarjassa ”Take Five” (CBS, 1987) oli lyhytikäinen, kuten myös ”Murphyn laki” (ABC, 1988-89), tunnin mittainen draama, jossa hän näytteli kiukkuista vakuutuspetosten tutkijaa. Segalin onni alkoi parantua, kun hän esiintyi Kirstie Alleyn isänä perhekomediassa Look Who’s Talking (1989). Hän esiintyi vaikuttavasti Bette Midlerin elokuvassa ”For the Boys” (1991) ja Vietnamin veteraanina elokuvassa ”Me, Myself and I” (1992).
Segal esitti roolinsa uudelleen väistämättömässä jatko-osassa ”Look Who’s Talking Now” (1993), näytteli Ann-Margretin rakkaudenosaa elokuvassa ”Following Her Heart” (NBC, 1994) ja tarjosi loistavan roolisuorituksen likaisena tv-johtajana, jonka Nicole Kidman viettelee uutisankkuriksi pyrkivän Nicole Kidmanin toimesta elokuvassa ”To Die For” (1995). Vuonna 1996 Segal aloitti uransa ”isä”-kauden näyttelemällä kuuluisan Hollywood-hullun Heidi Fleissin naiivia isää elokuvassa ”The Good Doctor”: The Paul Fleiss Story” (CBS, 1996) ja sivurooleissa Eric Robertsin isänä elokuvassa ”It’s My Party” (1996), Ben Stillerin adoptioisänä elokuvassa ”Flirting With Disaster” (1996) ja Matthew Broderickin isänä elokuvassa ”The Cable Guy” (1996). Hän tapasi Streisandin vanhassa elokuvassa ”The Mirror Has Two Faces” (1996) ennen kuin löysi lopulta vakaan menestyksen pikkuruudussa Laura San Giacomon lehdenomistajan isänä NBC:n pitkäaikaisessa komediasarjassa ”Just Shoot Me” (1997-2003). Segal oli myös lyhyen aikaa Tea Leonin isänä (ja Mary Tyler Mooren aviomiehenä) NBC:n sarjassa ”The Naked Truth” (ABC/NBC, 1995-98), ja hän esiintyi toistuvasti Emmy-ehdokkuuden saaneessa sketsisarjassa ”Tracey Takes On ” (HBO, 1996-99), mutta sarjasta ”Just Shoot Me” (vain ampukaa minut) tuli Segalin myöhemmän uran käyntikortti. Hän sai Golden Globe -ehdokkuuden työstään sarjassa – josta suurimman osan hän vietti humoristisesti hämmentäen näytön avustajaa David Spadea – vuosina 1999 ja 2000. Samaan aikaan hän palasi Broadwayn näyttämölle vuonna 1999 näyttelemään Wayne Knightin ja Buck Henryn kanssa Tony-palkitussa näytelmässä ”Art” (1999).
Kun ”Just Shoot Me” päättyi vuonna 2003, Segal pysyi tutkalla vierailemalla korkeatasoisissa prime time -ohjelmissa, kuten ”Boston Legal” (ABC, 2004-08), ja toistuvasti ”Entourage”-sarjassa (HBO, 2004-). Yllättävässä paluussa elokuvateattereihin Segalilla oli sivuosa Roland Emmerichin suuren budjetin maailmanlopun katastrofielokuvassa ”2012” ja hän esiintyi myös romanttisessa komediassa ”Made for Each Other”, molemmat vuonna 2009.