Free Press

I. Elinsiirron aiheuttama sydämen hylkiminen:

Kuten kaikkien siirrettyjen kiinteiden elinten kohdalla, sydämen allosiirre altistuu immuunivälitteiselle hylkimiselle, koska vastaanottajan immuunijärjestelmä tunnistaa luovuttajasydämen vieraaksi kudokseksi. Hyljintää on kahta yleistä tyyppiä: soluvälitteistä hyljintää (yleisin tyyppi) ja vasta-ainevälitteistä hyljintää.

Soluvälitteistä hyljintää esiintyy 20-40 %:lla potilaista ensimmäisten kuuden elinsiirron jälkeisen kuukauden aikana ja sen jälkeen satunnaisesti. Kyseessä on myöhäishyljintätyyppi, jota tavataan usein, kun immunosuppressiivisten lääkkeiden pitoisuudet ovat ilmeisen alhaiset tai kun potilas ei ole noudattanut lääkehoitoa, ja jälkimmäinen tilanne voi liittyä masennukseen, joka esiintyy usein nuorilla potilailla.

Se on pääasiassa T-soluvälitteinen prosessi, ja siihen liittyy mononukleaaristen solujen infiltraatio ja sydämen myosyyttien nekroosi endomyokardiaalisessa biopsiassa, joka on ”kultainen standardi” soluhylkäyksen diagnosoimiseksi. Siihen voi liittyä vasemman kammion toimintahäiriö joko diastolisena jäykkyytenä tai systolisena vajaatoimintana, johon liittyy LV:n ejektiofraktion lasku ja sen seurauksena tyypillisten sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden kehittyminen.

Akuutti vasta-ainevälitteinen hyljintä on viime vuosina tunnustettu todelliseksi kokonaisuudeksi. Sitä välittävät vastaanottajan kehittämät vasta-aineet, jotka usein kohdistuvat luovuttajan HLA-antigeeneihin, ja se johtaa usein samoihin kliinisiin seurauksiin kuin soluhyljintä. Siihen liittyy myös sydämen allograftin vaskuliopatian (CAV) myöhempi kehittyminen.

II. Diagnostinen varmistus: Oletko varma, että potilaallasi on elinsiirtosydänhyljintä?

Ei ole olemassa erehtymättömiä kliinisiä kriteerejä tämän diagnoosin vahvistamiseksi. Sydämensiirtopotilaalla, jolla esiintyy sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita, on katsottava olevan akuutti hyljintä, kunnes toisin todistetaan.

A. Anamneesi Osa I: Havaintomallien tunnistaminen:

Sydämen hyljinnän alkuvaiheessa oireet voivat olla epämääräisiä ja epäspesifisiä, ja niihin kuuluvat väsymys ja huonovointisuus tai pahoinvointi. Myöhemmin sydämensiirtopotilaalla, jolla on akuutti hyljintä, on yleensä oireita, jotka viittaavat sydämen vajaatoiminnan kehittymiseen ja ovat sille tyypillisiä, mukaan lukien hengenahdistus rasituksessa, ortopnea, paroksismaalinen yöllinen hengenahdistus ja turvotus.

Oireisiin voi kuulua näkyvästi oikean yläkvadrantin vatsavaivat, jotka johtuvat maksakapselin venymisestä kohonneen keskuslaskimopaineen seurauksena. Potilas toteaa usein, että hänen olonsa alkaa olla samanlainen kuin ennen elinsiirtoa.

Hylkäykseen liittyy toisinaan eteisperäisiä rytmihäiriöitä, ja potilaita on kuulusteltava sydämentykytyksen tai huimauksen esiintymisestä, ja heidät on otettava valvottuun vuodeosastoon, jos he joutuvat sairaalaan. Rytmihäiriöt eivät ole hyljinnän diagnoosi, mutta niiden pitäisi lisätä epäilyä siitä, että hyljintää esiintyy.

Fyysiset oireet ovat yleensä sellaisia, jotka sopivat sydämen vajaatoimintaan millä tahansa potilaalla (esim. keuhkojen rytmihäiriöt, laajentuneet kaulasuonet, suurentunut/lihava maksa, perifeerinen turvotus). Potilaan normaalia alhaisempi verenpaine (ilman ilmeistä syytä, kuten nestehukkaa) on erityisen pahaenteinen merkki. Lepotakykardia, joka on yleensä 90-110 asteen välillä, on normaalia siirretylle sydämelle, mutta selvä nousu lähtötasosta on yhtä pahaenteinen kuin verenpaineen lasku.

B. Anamneesi Osa 2: Esiintyvyys:

Kuten edellä todettiin, akuuttia soluhyljintää esiintyy 20-40 %:lla sydämensiirron saaneista 20 %:lla sydämensiirron saaneista ensimmäisten kuuden kuukauden aikana siirron jälkeen. Se on jonkin verran yleisempää naisvastaanottajilla, ja se aiheuttaa noin 12 % kuolemantapauksista ensimmäisen postoperatiivisen vuoden aikana. Soluhyljintä voi olla seurausta lääkkeiden noudattamatta jättämisestä, mikä on yleisintä nuorisopopopulaatiossa.

Akuutin vasta-ainevälitteisen hyljinnän esiintyvyys ei ole yhtä selvä, mutta se on paljon yleisempää potilailla, jotka olivat ”herkistyneet” HLA-antigeeneille ennen siirtoa. Tällaisia potilaita ovat muun muassa ne, jotka olivat altistuneet verensiirroille, usein aikaisemman sydänleikkauksen yhteydessä, ja myös monisikiöiset naiset. On jonkin verran näyttöä siitä, että sitä voi esiintyä elinsiirron jälkeisten herkistymistapahtumien, kuten verensiirtojen tai jopa rokotusten, jälkeen.

C. Anamneesi Osa 3: Kilpailevat diagnoosit, jotka voivat jäljitellä elinsiirron jälkeistä sydämen hyljintää.

Muut sydämen vajaatoiminnan syyt on otettava huomioon elinsiirron jälkeisellä potilaalla. Perikardiaalisen effuusion esiintyminen, joka on erityisen yleistä varhaisessa postoperatiivisessa vaiheessa, voi johtaa perikardiaaliseen tamponaatioon ja useimpiin edellä mainittuihin merkkeihin ja oireisiin.

Myöhemmin elinsiirron jälkeen allograftin vaskuliopatian kehittyminen voi johtaa systoliseen tai diastoliseen vasemman kammion (LV) ja/tai oikean kammion (RV) toimintahäiriöön. Sydämen denervoituneen tilan vuoksi elinsiirtopotilaat eivät pysty kokemaan angina pectoriksen subjektiivista tunnetta, joten rintakivun puuttuminen ei sulje pois tätä diagnoosia. Toisinaan infektiokomplikaatiot, kuten sytomegalovirus (CMV) ja bakteerisepsis, voivat johtaa sydänlihaksen tulehdukseen ja toimintahäiriöön, ja ne ovat toinen diagnostinen näkökohta.

D. Fyysisen tutkimuksen löydökset.

Sydänallograftin hyljinnän fyysisen tutkimuksen löydökset ovat sydämen vajaatoiminnan löydöksiä. Verenpaine voi olla normaalia matalampi ja pulssi normaalia korkeampi potilaan kohdalla. Kuume on epätavallinen. Vaikeissa tapauksissa voi esiintyä merkkejä alhaisesta sydämen vajaatoiminnasta, kuten henkinen obtundaatio ja viileät, hyytävät raajat.

E. Mitä diagnostisia testejä olisi tehtävä?

Mitä laboratoriotutkimuksia ja kuvantamistutkimusta olisi harkittava diagnoosin vahvistamiseksi.

Mitä laboratoriotutkimuksia (jos sellaisia on) olisi tilattava diagnoosin vahvistamiseksi? Miten tuloksia tulisi tulkita?

1a. ”Kultainen standardi”

Sydänsiirteen allograftin hyljinnän ”kultainen standardi” diagnostinen testi on endomyokardiaalinen biopsia. Tämä invasiivinen toimenpide suoritetaan yleensä kokeneessa sydänkatetrointilaboratoriossa, ja siinä käytetään yleensä läpivalaisua, ja siinä käytetään oikeaa kaulan sisäistä lähestymistapaa, jossa käytetään erikoistunutta bioptomi-instrumenttia kolmen tai neljän sydänlihasnäytteen ottamiseksi oikean kammion väliseinästä.

Tämä toimenpide on varsin turvallinen kokeneissa käsissä, ja siihen liittyy vain harvinaisia komplikaatioita. On olemassa kansainvälisesti standardoitu patologinen luokitteluasteikko akuutin sydämen hyljinnän histologista vakavuutta varten.

Näytteet tulisi tulkita kokeneen sydänpatologin toimesta, joka on perehtynyt tämän luokitteluasteikon käyttöön. Jos epäillään vasta-ainevälitteistä hyljintää, on tehtävä immunohistokemiallinen ja serologinen määritys luovuttajalle spesifisten vasta-aineiden olemassaolon ja titterien määrittämiseksi.

1b. Mahdolliset vaihtoehdot.

Viime vuosina on kehitetty mahdollinen ei-invasiivinen vaihtoehto endomyokardiaaliselle biopsialle, jolla voidaan seuloa matalan riskin potilaita, joilla ei ole hyljintää. Se perustuu verikokeeseen (nimeltään Allomap), jossa tutkitaan perifeerisen veren leukosyyttejä, ja sillä on kohtuullinen negatiivinen ennustearvo. Sitä ei kuitenkaan ole korreloitu vasta-ainevälitteisen hyljinnän kanssa, ja se on yhtä kallis kuin biopsia. Uudemmat ja rohkaisevat menetelmät, joita parhaillaan tutkitaan, sisältävät veressä kiertävän luovuttajan DNA:n määrityksen.

Mitä kuvantamistutkimuksia (jos sellaisia on) olisi tilattava diagnoosin vahvistamiseksi? Miten tuloksia tulisi tulkita?

Ei ole olemassa röntgentutkimuksia, joista olisi apua sydämen hylkimisdiagnoosin asettamisessa. Tranthorakaalinen kaikukardiografia on hyödyllisin sydänpussinesteen poissulkemiseksi ja systolisen toiminnan arvioimiseksi, ja se on yleensä ensimmäinen suoritettava diagnostinen tutkimus.

Systolisen toiminnan heikkenemisen määrä korreloi tilanteen kiireellisyyden kanssa, ja ejektiofraktion >10 %:n laskun tulisi johtaa endomyokardiaalisen biopsian suorittamiseen, jos muita ilmeisiä syitä, kuten iskemiaa tai sepsistä, ei ole.

12-kytkentäinen elektrokardiogrammi (EKG-kuvaus 12 johtimesta) on myös tärkeä, jotta voidaan arvioida vaihtoehtoisiin diagnooseihin, kuten iskemiaan tai infarktiin, viittaavia muutoksia. Hylkäykseen voi liittyä EKG-jännitteen yleinen lasku ilman sydänpussin effuusiota, mutta muuten ei oikeastaan ole patognomisia EKG-merkkejä hylkäyksestä. Rejektioon liittyy toisinaan eteisrytmihäiriöitä, erityisesti varhaisessa postoperatiivisessa vaiheessa, mutta ne eivät ole luotettavia indikaattoreita.

III. Hoito.

Akuutin sydänallograftin hyljinnän hoitoon kuuluu yleensä immunosuppression tehostaminen; käytetyn tehostamisen voimakkuus valitaan hyljintäkohtauksen kliinisen tai histologisen vakavuuden perusteella. Sekä soluvälitteistä että vasta-ainevälitteistä hyljintää hoidetaan suurilla annoksilla kortikosteroideja, yleensä 500-1 000 mg metyyliprednisolonia laskimoon päivittäin kolmen päivän ajan. Lievissä jaksoissa, erityisesti pitkäaikaispotilailla, voidaan turvallisesti jatkaa suun kautta annettavaa prednisonia 1 mg/kg/vrk kolmen päivän ajan ja vähentää sitä myöhemmin.

Akuutti soluvälitteinen tai vasta-ainevälitteinen hyljintä, johon liittyy merkkejä hemodynaamisesta heikentymisestä, edellyttää yleensä kortikosteroideja pidemmälle menevää jatkohoitoa, ja tätä hoitoa on käytettävä aina, kun se on mahdollista, lääkäreiden toimesta ja elinsiirron vastaanottajien hoitoon perehtyneessä keskuksessa. Seuraavaksi yleisimmin käytetty aine on kanin antitymosyyttiglobuliini (rATG), polyklonaalinen vasta-ainevalmiste, joka kohdistuu kaikkiin T-soluihin. Sitä annetaan laskimonsisäisenä infuusiona 1,5 mg/kg (enintään 125 mg) vuorokaudessa kolmen päivän ajan.

Akuuttia vasta-ainevälitteistä hyljintää voidaan lievänä hoitaa pelkillä kortikosteroideilla. ATG:tä käytetään yleensä, kuten edellä, kun hemodynaaminen epävakaus ilmenee. Tämän jälkeen suositellaan, että potilaalle tehdään plasmafereesi hyljintää välittävien kiertävien vasta-aineiden poistamiseksi.

Plasmafereesi edellyttää keskuslaskimokatetrin asettamista, ja yksi plasmatilavuuden vaihto tehdään päivittäin tai joka toinen päivä vähintään viiden hoitokerran ajan. Potilaat, joilla on hemodynaaminen epävakaus, vaikea siirteen toimintahäiriö tai korkea luovuttajalle spesifisen vasta-aineen pitoisuus, saattavat tarvita intensiivisempää alkuhoitoa (eli päivittäistä plasmafereesiä) ja pidempää hoidon kestoa.

Plasmafereesikuuria on seurattava välittömästi suonensisäisen immunoglobuliinin (IVIG) infuusio, jotta vältetään vasta-ainetasojen palautuminen. Tämä annetaan infuusiona 2 g/kg (enintään 140 g) jaettuna kahdelle peräkkäiselle päivälle siten, että ensimmäinen annos aloitetaan 4 tunnin kuluessa viimeisestä plasmafereesihoidosta. Rituksimabia (monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine) annetaan joskus myöhemmin vasta-ainetuotannon vähenemisen pidentämiseksi.

Protokollat vaihtelevat eri elinsiirtokeskuksissa, mutta niihin kuuluvat yleensä seuraavat osat

A. Välitön hoito.

Akuutin hyljinnän välittömään hoitoon olisi kuuluttava suurten annosten kortikosteroidien antaminen, kuten edellä todettiin. Potilaan huolellinen arviointi voi paljastaa diureettihoidon tai jopa inotrooppisen tuen tarpeen vaikeissa tapauksissa. Useimmissa tapauksissa inotrooppisen tuen tarve edellyttää tehohoitoyksikköön ottamista ja hemodynaamista seurantaa.

B. Fyysinen tutkimus Vinkkejä hoitoa ohjaamaan.

Huomattavasti potilaan tavanomaista lähtötasoa korkeampi sydämen lyöntitiheys ja huomattavasti matalampi verenpaine ovat pahaenteisiä merkkejä, samoin kuin merkit sydämen vajaatoiminnasta ja kolmas sydänääni potilaalla, jolla on hylkimisjakso. Näiden merkkien häviäminen on merkki onnistuneesta hoidosta. Tällaisen kliinisen paranemisen puuttuminen tai minkä tahansa näistä löydöksistä paheneminen viittaa siihen, ettei hoitoon ole saatu vastetta.

C. Laboratoriokokeet, joilla seurataan hoitovastetta ja hoidon muutoksia.

Hyljintähoidon onnistumista voidaan seurata vain harvoin, jos lainkaan, laboratoriokokeilla endomyokardiaalisen seurantabiopsian lisäksi. Tärkeintä on kokonaisarvio potilaan kliinisen vakauden tasosta ja hemodynaamisen tilan paranemisesta (jos ne ovat heikentyneet).

Seurantakaikututkimus systolisen toiminnan palautumisen arvioimiseksi (jos se on heikentynyt) on tärkeä; toiminta voi olla pysyvästi heikentynyt, mutta yleensä se paranee tehokkaan hoidon myötä.

Jatkuvat todisteet hemodynaamisesta epävakaudesta, erityisesti inotrooppitarpeesta, ovat pahaenteinen ilmiö, ja ne voivat vaatia mekaanista verenkierron tukemista ja/tai empiiristä lisähyljintähoitoa. Seuranta endomyokardiaalista biopsiaa suositellaan yleensä noin kaksi viikkoa hyljintähoidon jälkeen.

D. Pitkän aikavälin hoito.

Pitkän aikavälin hoitoon sydämensiirron vastaanottajan akuutin hyljintäkohtauksen hoidon jälkeen kuuluu immunosuppressiivisten lääkkeiden pitoisuuksien huolellinen seuranta sen varmistamiseksi, että ne pysyvät terapeuttisilla alueilla, ja myös infektiokomplikaatioiden huolellinen seuranta, joita voi esiintyä tehostetun immunosuppression aikana.

Jos systolinen toiminta on edelleen heikentynyt, on käytettävä tavanomaista systolisen toimintahäiriön hoitoa ja aloitettava beetasalpaajien ja angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) estäjien annokset ja titrattava niitä sen mukaan, miten ne ovat siedettyjä.

E. Hoidon yleiset sudenkuopat ja sivuvaikutukset

Hyljintähoidon yleisimmät tahattomat sivuvaikutukset tai seuraukset ovat opportunististen infektioiden kehittyminen ja pahanlaatuisuuden kehittyminen. Alttius infektiokomplikaatioille on rutiininomaisesti odotettavissa kaikilla potilailla, joilla on krooninen immunosuppressio; alttius lisääntyy huomattavasti tehostetun immunosuppression aikana, kuten hyljintähoidossa annetaan. Kun tunnustetaan, että tämä suuri alttius on olemassa hyljintähoidon aikana, pitäisi johtaa matalaan kynnykseen arvioida kaikki vaivat, kuten kuume tai yskä, jotka voivat merkitä vakavaa infektiota.

Kaikkien kroonista immunosuppressiota tarvitsevien potilaiden maligniteettien esiintyvyys on keskimääräistä korkeampi, yleisimmin niiden maligniteettien, jotka koskevat ihoa ja imusuonistoa. On harvinaista, että yksittäisen hyljintäkohtauksen jälkeen todetaan syöpä, mutta potilaita, jotka ovat niin onnettomia, että heillä on useita immunosuppression lisäämistä vaativia hyljintäkohtauksia, on seurattava huolellisesti.

IV. Hoito liitännäissairauksien kanssa

Korkea-annoksisten kortikosteroidien käyttö hyljintähoidossa potilailla, joilla on glukoosi-intoleranssi tai avoin diabetes, aiheuttaa yleensä sen, että glukoosinhallinta huononee tilapäisesti, ja diabeetikon lääkkeiden annoksia on usein muutettava vastaavasti.

Potilaan neuvonta on erittäin tärkeää tapauksissa, joissa hyljintäkohtaus johtuu siitä, että potilas ei noudata immunosuppressiivista hoitoa. Potilaiden on tiedettävä, että he voivat kuolla tai vammautua vakavan hyljintäkohtauksen seurauksena ja että lääkityksen säännöllinen noudattaminen on ensiarvoisen tärkeää. Tämän lisäksi on tärkeää korostaa, että potilas tunnistaa sydämen vajaatoiminnan merkit ja oireet (jotka eivät yleensä ole ongelma potilailla, joilla kaikilla on ollut pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta ennen elinsiirtoa) ja mahdolliset infektiokomplikaatiot.

A. Asianmukainen profylaksia ja muut toimenpiteet takaisinottojen ehkäisemiseksi.

On aiheellista seurata immunosuppressiivisten lääkkeiden tasoja hyvin tarkasti jonkin aikaa hyljintäkohtauksen jälkeen eikä antaa niiden laskea lähellekään subterapeuttisia arvoja.

VI. Mikä on näyttöä erityisistä hoito- ja hoitosuosituksista?

”The International Society of Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients. Task force 2: Immunosuppression and rejection”. J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. s. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. ”Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation”. New Engl J Med. vol. 362. 2010. s. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. ”Circulating cell-free DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant rejection”. Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.