II.A Interleukiini-2
Interleukiini-2 on tutkituin tämän molekyyliryhmän molekyyleistä syövän hoidossa. IL-2 tunnistettiin ja kloonattiin 1980-luvun alussa T-solujen kasvutekijänä. IL-2:ta tuottavat aktivoituneet T-solut, ja se edistää aktivoituneiden T-solujen kasvua ja erilaistumista edelleen. Sen vaikutuksiin kuuluu CTL:ien, T-helper-solujen ja NK-solujen lisääntyminen, ja se lisää IFN-γ:n ja TNF-α:n eritystä. IL-2-reseptorissa on kolme ketjua: α, β ja γ. Levossa olevissa T-soluissa ilmentyvät β- ja γ-ketjut, jotka sitoutuvat IL-2:een kohtalaisella affiniteetilla. T-solujen aktivoituessa ilmentyy α-ketju, joka muodostaa suuren affiniteetin reseptorin yhdessä β- ja γ-ketjujen kanssa. Hiirillä tehdyissä IL-2:n geneettisissä knockout-tutkimuksissa eläimille kehittyi heikentynyt T-solujen reagointikyky lukuisiin antigeenisiin ärsykkeisiin, ja joillekin niistä kehittyi sittemmin tulehduksellista suolistosairautta muistuttava oireyhtymä.
IL-2:n systeeminen anto hiirieläinmalleissa on johtanut vakiintuneisiin keuhko- ja ihonalaisiin etäpesäkkeisiin annosriippuvaisena taantumiseen. IL-2:n antaminen vatsansisäisesti 8 tunnin välein välitti vakiintuneiden keuhkometastaasien taantumista syngeenisissä MCA-105- ja MCA-106-sarkoomissa sekä syngeenisessä B16-melanoomassa. Lymfosyytit visualisoitiin taantuvien kasvainten kohdissa. Eläinmalleista saadut kokemukset johtivat lopulta siihen, että kliinisiä tutkimuksia varten kehitettiin suuriannoksisia IL-2-hoitoja.
IL-2:lla on tehty lukuisia kliinisiä tutkimuksia ihmisillä, joilla on syöpä. IL-2:ta on annettu potilaille eri reittejä pitkin: suonensisäisesti, ihonalaisesti, vatsakalvon sisäisesti ja intratekaalisesti. IL-2:ta on annettu yksinään tai yhdessä muiden sytokiinien, kuten interferonin, kanssa. Sitä on käytetty sekä autologisten että allogeenisten lymfosyyttien kanssa adoptiivisissa siirtohoidoissa ja adjuvanttina lukuisissa rokotusstrategioissa. IL-2:ta on tutkittu useissa eri kasvaintyypeissä, mutta sitä on käytetty laajimmin munuaissolusyövän ja metastaattisen melanooman hoidossa.
Korkea-annoksiset bolushoidot IL-2:lla (600 000-720 000 IU/kg laskimoon 8 tunnin välein päivinä 1-5 ja 15-19; enintään 28 annosta hoitojaksoa kohti) yksittäisenä aineena tai yhdistelmänä lymfokiiniaktivoitujen tappajasolujen (LAK-solujen) kanssa johtavat 15-20 %:n kokonaisvasteisiin, ja täydellisiin vasteisiin 4 – 6 %:lla potilaista, joilla on munuaissolusyöpä ja melanooma. Munuaissolusyövän hoidossa havaitut kestävät vasteet johtivat siihen, että PDA hyväksyi suurannoksisen IL-2:n bolusannoksen vuonna 1992. Tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin 270 potilaan hoitoa metastaattisen melanooman hoidossa suurella annoksella IL-2:ta kahdeksassa protokollassa, täydellisen vasteen keston mediaani oli yli 40 kuukautta, ja vasteen saaneiden potilaiden etenemisvapaan elossaoloajan mediaani oli yli vuosi. Vasteen saaneilla potilailla ei esiintynyt relapseja 30 kuukauden jälkeen. Suurannoksiset IL-2-hoidot tuottavat merkittävää kliinistä hyötyä vähemmistölle potilaista. Koska kuitenkin pieni osa potilaista sai pysyvän täydellisen vasteen, suuriannoksinen IL-2-hoito hyväksyttiin PDA:ssa myös metastaattista melanoomaa sairastaville potilaille. Suuren annoksen IL-2:n antamisesta johtuvat vakavat toksisuusoireet ovat rajoittaneet sen käytön potilaisiin, joiden suorituskyky on erinomainen ja joiden loppuelintoiminnot ovat kunnossa.
Eläinkokeissa perifeerisestä verestä kerättyjen ja sen jälkeen in vitro aktivoitujen LAK-solujen yhdessä IL-2:n kanssa havaittiin olevan tehokkaita kasvainten kutistamisessa. Ihmisillä tehdyissä ensimmäisissä LAK-soluilla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin jopa 35 prosentin vaste munuaissolusyövässä ja 21 prosentin vaste melanoomassa, ja vasteen kesto vaihteli 1-5 vuoden välillä. Melanoomapotilaiden ihon etäpesäkkeiden histologisessa tutkimuksessa havaittiin infiltroivia lymfosyyttejä. Suurille IL-2-annoksille altistetuista NK-soluista tulee adoptiivisten LAK-solujen hallitseva osa. Havaitun kasvainvastaisen aktiivisuuden mekanismi tunnetaan vielä suhteellisen huonosti. Sekä T-soluilla että NK-soluilla voi olla merkitystä. On epäselvää, onko LAK-solujen ja suuren annoksen IL-2:n yhdistelmästä todella osoitettavissa olevaa hyötyä verrattuna suuren annoksen IL-2:een.
Toisessa adoptiivisen immunoterapian ohjelmassa käytetään kasvaimeen tunkeutuvia lymfosyyttejä (TIL). TIL:t ovat soluja, joita esiintyy kaikkialla kasvaimissa. TIL-soluja, jotka mahdollisesti tarjoavat kasvaimen vastaista antigeenispesifisyyttä, voidaan helposti laajentaa in vitro lisäämällä IL-2:ta. Autologisen kasvaimen ja IL-2:n läsnä ollessa laajennetut TIL:t osoittavat sytolyyttistä aktiivisuutta autologisia ja HLA-tasoitettuja kasvaimia vastaan. Rosenbergin ja työtovereiden kattavimmassa kliinisessä tutkimuksessa hoidettiin 86:aa metastaattista melanoomapotilasta autologisilla TIL-yksilöillä ja suurella annoksella bolusmuotoista IL-2:ta. Vasteiden osuudeksi ilmoitettiin 34 prosenttia, mikä ei eronnut merkittävästi pelkällä systeemisellä IL-2:n antamisella havaituista arvoista sekä munuaissolusyövässä että melanoomassa, ja noin kuusi prosenttia sai täydellisen vasteen. Näiden vasteiden kesto oli noin 6 kuukautta. Vasteet paranivat, kun TIL:ien tuplaantumisaika oli lyhyempi, kun niitä saatiin ihonalaisesta kudoksesta eikä imusolmukkeista ja kun niitä kasvatettiin lyhyempiä aikoja. Satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa, joka tehtiin metastaattista munuaissolusyöpää sairastavilla potilailla, osoitettiin, että TIL:ien lisääminen matala-annoksiseen IL-2:een nefrektomian jälkeen ei ollut tehokasta.
Korkea-annoksisten IL-2-hoitojen toksisuus voi olla erityisen vakavaa, ja siihen voi sisältyä kapillaarivuoto-oireyhtymää, sydämen rytmihäiriöitä, keuhkoödeemaa, katetriin liittyvää verenmyrkytystä ja painelu-painesäätelytukea vaativaa hypotensiota. Typpioksidin induktiolla on keskeinen rooli IL-2:n toksisuudessa. Lisäksi sekundaariset sytokiinit näyttävät edistävän IL-2:n toksisten ilmenemismuotojen kehittymistä. IL-2 indusoi voimakkaasti tulehdussytokiineja, kuten IL-1:tä, TNF-α:ta ja IFN-γ:tä. Eläinmalleissa liukoisen TNF:n tai IL-1:n estäjien lisäämisellä on ollut suotuisia vaikutuksia toksisuuden vähentämiseksi. Tällaisia aineita tutkittiin potilailla, jotka saivat suuria annoksia IL-2:ta. Nämä aineet eivät kuitenkaan mahdollistaneet suurempien IL-2-annosten antamista tai tuottaneet vähemmän toksisuutta tietyllä IL-2-annoksella. Deksametasonin käyttö suurten annosten IL-2:n antamisen yhteydessä on johtanut TNF-pitoisuuksien huomattavaan laskuun sekä kuumeen ja hypotension aiheuttaman toksisuuden merkittävään paranemiseen, mikä on mahdollistanut suurimman siedettävän annoksen lähes kolminkertaistamisen. Deksametosonin antaminen saattaa kuitenkin rajoittaa IL-2:n kasvainvastaista tehoa estämällä sekundaaristen sytokiinien tuotannon. Neutrofiilien kemotaktisen vian tunnistaminen IL-2:n antamisen yhteydessä on korostanut ennaltaehkäisevien antibioottien antamisen tarvetta. Tällainen profylaksia on vaikuttanut myönteisesti bakteerisepsiksen aiheuttamaan kuolleisuusriskiin IL-2:n antamisen yhteydessä.
Yritykset vähentää IL-2:n toksisuutta antamalla sitä jatkuvana infuusiona bolusmuodon sijasta ovat vähentäneet haittavaikutuksia. Tämä antotapa johti kuitenkin myös alhaisempiin ja lyhytaikaisempiin vasteisiin kuin ne, joita havaittiin suurannoksisen bolushoidon yhteydessä. Pieniannoksisen IL-2:n korvaaminen suurilla bolusannoksilla kiinteiden kasvainten hoidossa on yleensä johtanut siihen, että vaste on heikentynyt toksisuuden vähenemisen vuoksi. Pienemmillä annoksilla ja vähemmän toksisilla IL-2-valmisteilla saattaa olla tehoa munuaissolusyöpään, mutta samanlaista tehoa ei ole havaittu melanooman hoidossa. Pieniannoksisen IL-2:n käytöllä on kuitenkin biologinen vaikutus, sillä se lisää NK-solujen määrää.
IL-2:ta on käytetty sekä yhdistelmäkemoterapian että muiden sytokiinien kanssa. Yleisimmin IL-2 on yhdistetty interferoneihin. Synergistisistä tai edes additiivisista terapeuttisista vaikutuksista ei kuitenkaan ole vakuuttavaa näyttöä. Yritysten lisätä muita aineita munuaissolusyövän IL-2/interferoni-α-hoitojen sytokiiniyhdistelmiin, kuten 5-fluorourasiilia, ei ole osoitettu parantavan tehoa. Tulokset ovat hieman rohkaisevampia tutkimuksissa, joissa sisplatiinisytostaattihoito yhdistetään IL-2:een. Muita IL-2:n kanssa yhdistettyjä solunsalpaajahoitoja tutkitaan parhaillaan, mukaan lukien aineet fotemustiinista arginiinibutyraattiin.
Melanooman biokemoterapiayhdistelmät, tyypillisesti dakarbatsiinipohjainen solunsalpaajahoito, johon on yhdistetty IL-2:ta ja INF-α:ta, ovat tuottaneet suurimmat hoitovasteet, jopa 50-60 %:n osuuden, vaikkakin niihin on liittynyt huomattavia sivuvaikutuksia. Tutkimukset, joilla pyritään vähentämään biokemoterapian toksisuutta muuttamalla annostelua decrescendo-annostelumallilla tai pienemmillä avohoitoannoksilla, ovat onnistuneet jonkin verran sivuvaikutusten vähentämisessä. Käynnissä olevien vaiheen III kliinisten tutkimusten toivotaan selvittävän, onko biokemoterapian ja pelkän solunsalpaajahoidon välillä merkittäviä eroja hoitovasteissa ja kokonaiselossaolossa.
IL-2:ta on käytetty myös adjuvanttina useissa syövän vastaisissa rokotusstrategioissa. IL-2:ta on käytetty T-solujen aktivoitumisen ja laajenemisen edistämiseksi yhdessä dendriittisten solujen rokottamisen kanssa sekä synteettisten peptidien kanssa, jotka edustavat tunnettuja MHC:tä sitovia motiiveja. Rokottaminen immunodominantilla gp100 nonapeptidillä, joka on valmistettu lisäämään sitoutumista HLA-A2:een, osoitti onnistuneen immunisoinnin 91 prosentilla melanoomapotilaista. Objektiivisia vasteita saatiin 13 potilaalla 31:stä, jotka saivat peptidiä ja IL-2:ta, ja neljällä muulla potilaalla vasteet vaihtelivat. Kliiniset tulokset olivat parempia kuin pelkän rokotuksen tulokset. Näiden alustavien tulosten perusteella tehdään parhaillaan prospektiivisia tutkimuksia, joissa hahmotellaan peptidi plus IL-2 -hoidon tehoa verrattuna pelkkään IL-2:een.
IL-2:ta on käytetty myös immunomoduloivana aineena kantasolusiirron jälkeen. Hematologisten pahanlaatuisten kasvainten vuoksi luuydinsiirron saaneilla potilailla lopputuloksen kannalta keskeisiä tekijöitä ovat immuunikompetenssin palauttaminen infektiotekijöitä vastaan ja immuunijärjestelmän aktiivisuus kasvainkohteita vastaan. Pieniannoksisen IL-2:n pitkäaikaiset infuusiot sekä autologista että allogeenista luuydinsiirtoa saaville potilaille ovat osoittaneet, että se on turvallista. Tässä yhteydessä IL-2 voi lisätä NK-solujen määrää ja aktiivisuutta. Pieni annos IL-2:ta ei näytä kiihdyttävän graft-versus-host -tautia (GVHD). On jonkin verran näyttöä siitä, että tällainen hoito voi parantaa tauditonta elossaoloaikaa, mutta tätä ei ole vielä vahvistettu satunnaistetussa tutkimuksessa.