Free Press

Abstract

Tavoite. Vaikka Ki-67:n arvo on tunnustettu rintasyövässä, siitä on myös kiistoja. Tämän tutkimuksen tavoitteena on osoittaa Ki-67:n ennusteellinen arvo progesteronireseptorin (PgR) ilmentymisen mukaan potilailla, joilla on estrogeenireseptori- (ER-) positiivinen, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2- (HER2-) negatiivinen varhainen rintasyöpä. Menetelmät. Tarkasteltiin ei-metastaattista invasiivista rintasyöpää sairastavien potilaiden tietoja, jotka leikattiin yhdessä laitoksessa vuosina 2009-2012. Ensisijainen päätetapahtuma oli uusiutumasta vapaa elossaoloaika (RFS) ja toissijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika (OS). Ki-67 ja PgR arvioitiin immunohistokemiallisesti kasvaimesta leikkauksen jälkeen. Tulokset. Tutkimukseen osallistui yhteensä 1848 potilasta. 223 (12 %) potilaalla oli korkea (≥10 %) Ki-67-ekspressio ja 1625 (88 %) potilaalla matala Ki-67-ekspressio. Korkea vs. matala Ki-67-ekspressio havaittiin merkitsevästi huonommaksi RFS:ksi ja OS:ksi vain silloin, kun PgR oli matala (<20 %) ( ja 0,005 vastaavasti RFS:n ja OS:n osalta). RFS:ssä ja OS:ssä ei ollut merkittävää eroa Ki-67:n mukaan, kun PgR oli korkea ( ja 0,076). Neljän ryhmän RFS:ää verrattiin korkean/matalan Ki-67- ja PgR-ekspression mukaan. Matalan PgR:n ja korkean Ki-67-ekspression ryhmässä tulos oli kaikkein huonoin (). Monimuuttuja-analyysissä korkea Ki-67 oli riippumaton ennustetekijä, kun PgR oli matala (HR 3,05; 95 % CI 1,50-6,19; ). Päätelmät. Ki-67:llä oli arvoa ennusteellisena tekijänä vain alhaisen PgR-ekspressiotason vallitessa varhaisessa rintasyövässä. PgR tulisi ottaa huomioon arvioitaessa rintasyöpäpotilaiden ennustetta Ki-67:n avulla.

1. Johdanto

Rintasyöpäpotilaiden ennuste on hyvin vaihteleva ja riippuu useista ominaisuuksista. Rintasyövät edustavat heterogeenista kasvainryhmää, jolla on histopatologisia, immunohistokemiallisia (IHC) ja geneettisiä eroja . Kliinis-histopatologisia ominaisuuksia on pitkään käytetty ennusteen arvioimiseen ja hoitosuunnitelmista päättämiseen. Sittemmin on kehitetty korvaavia lähestymistapoja, joissa käytetään yleisesti saatavilla olevia IHC-testejä estrogeenireseptorille (ER), progesteronireseptorille (PgR), ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorille 2 (HER2) ja Ki-67:lle . Viime aikoina genomitietoa on sisällytetty kliinisiin tutkimuksiin rintasyövän ennusteen ennustamiseksi ja systeemisestä hoidosta päättämiseksi. Suurten kustannusten ja teknisten ongelmien vuoksi geneettisiä testejä ei kuitenkaan välttämättä ole saatavilla suuressa osassa maailmaa. Biomarkkereiden rooli on edelleen tärkeä määritettäessä, hyötyisikö potilas tietystä hoidosta.

Lisääntynyt proliferaatio on pahanlaatuisten kasvainten tunnusmerkki, ja se on olennainen parametri hoitovasteen ennustamisessa . Ki-67 on edustava proliferatiivinen indeksi. Monissa tutkimuksissa Ki-67:ää on käytetty hoitoa ennakoivana riippumattomana ennustavana merkkiaineena, jolla on ennustearvoa kliinisen lopputuloksen sekä taudittoman ja kokonaiselossaolon kannalta . Ki-67:n käytöstä on kuitenkin myös kiistaa, sillä joidenkin tutkimusten mukaan Ki-67:llä ei ole ennustearvoa .

Saint Gallenin konsensuksessa tunnustettiin ero ”luminaali A:n kaltaisen” ja ”luminaali B:n kaltaisen” kasvaimen välillä ja tuettiin Ki-67:n arvoa sen välittämän vankan ennustetiedon vuoksi . Monigeenianalyysin kehittyminen on mahdollistanut rintasyövän alatyyppien tarkemmat määritelmät. Potilailla, joilla oli IHC-pohjainen luminaalinen A-kasvain ja jotka kuuluivat matalan PgR:n ryhmään, oli huomattavasti huonompi taudista vapaa elossaoloaika kuin korkean PgR:n ryhmään kuuluvilla potilailla . Aiemmassa tutkimuksessa raportoitiin, että 51,3 % IHC-luminaalisista A-kasvaimista, joiden PgR-ekspressio oli ≤20 %, kuului intrinsic luminal B -luokitukseen ja että vain 30,9 % IHC-luminaalisista B-kasvaimista, joiden PgR-ekspressio oli >20 %, oli itse asiassa intrinsic luminal B -luokitusta . Näin ollen kliinisesti käytetty luminaalisten alatyyppien PgR-pohjainen IHC-luokitus on jossain määrin epätarkka, ja tämän luokituksen yhdistäminen Ki-67-ekspressioon saattaa parantaa diagnostista tarkkuutta.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää Ki-67-ekspression määrittämisen riippumaton ennusteellinen arvo. Tätä varten selvitimme Ki-67- ja PgR-ekspressiotasojen välistä suhdetta kliinisessä käytännössä ja korreloimme näiden merkkiaineiden ilmentymistä kliinispatologisten muuttujien kanssa.

2. Materiaalit ja menetelmät

2.1. Aineisto ja menetelmät. Tutkimusjoukko

Kerättiin takautuvasti tiedot 1848 potilaasta, joilla oli patologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä ja jotka leikattiin Soulin kansallisen yliopistollisen sairaalan (SNUH; Soul, Etelä-Korea) kirurgian osastolla heinäkuun 2009 ja joulukuun 2012 välisenä aikana. Mukaan otettiin potilaat, joilla oli ER-positiivinen ja HER2-negatiivinen rintasyöpä, riippumatta PgR-statuksesta. Mukaan ei otettu potilaita, joilla oli diagnosoitu in-situ-karsinooma tai etämetastaasi alkuperäisen diagnoosin yhteydessä tai jotka oli aiemmin leikattu rintasyövän vuoksi, eikä potilaita, joiden PgR- tai Ki-67-tietoja ei ollut saatavilla. Emme sulkeneet pois potilaita, joille oli annettu neoadjuvantti systeeminen hoito. IHC-analyysi tehtiin kudoksesta ydinbiopsian avulla diagnoosin yhteydessä. Jos tiedot alkuperäisistä kudoksista eivät olleet riittäviä, käytimme pysyviä leikkeitä potilailla, jotka eivät saaneet neoadjuvantti systeemistä hoitoa. Biopsiakudos saatiin potilailta, joille annettiin neoadjuvantti systeeminen hoito ennen hoitoa. Tutkimuspopulaatioon kuuluivat potilaat, joiden diagnoosi oli AJCC:n (American Joint Committee on Cancer, 8. painos) patologisen porrastusjärjestelmän mukainen vaihe I-IIIC. Uusiutuminen jaettiin paikallisesti levinneisiin ja etäpesäkkeisiin. Kontralateraalista uusiutumista ei sisällytetty tässä tutkimuksessa uusiutumisluokkiin. Ensisijainen päätetapahtuma oli uusiutumasta vapaa elossaoloaika (RFS) suhteessa Ki-67- ja PgR-ekspressiotilanteeseen. Seuranta-aika vastasi ajanjaksoa leikkauksesta viimeiseen sairaalakäyntiin, riippumatta siitä, millä osastolla käytiin. Toissijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika (OS). Seurantaa varten käytiin läpi potilaiden sähköiset sairauskertomukset marraskuuhun 2015 asti; kuolemantapaukset kirjattiin joulukuusta 2013 alkaen tehtyjen raporttien perusteella. RFS luokiteltiin neljään ryhmään Ki-67- ja PgR-ekspression korrelaatioiden perusteella.

2.2. IHC-menettely

ER-, PgR-, HER2- ja Ki-67-ekspressio määritettiin IHC:llä formaliiniin kiinnitetyistä, parafiiniin upotetuista kudosblokeista. Hormonireseptorien, HER2:n ja Ki-67:n ilmentymistasot arvioitiin käyttäen avidiini-biotiinikompleksitekniikkaa . Kudokset leikattiin 4 μm:n paksuisiksi leikkeiksi, deparafinoitiin ksyleenillä, rehydratoitiin porrastetulla etanolisarjalla ja upotettiin Tris-puskuroituun suolaliuokseen. Edustavat leikkeet värjättiin immunovärjäyksellä, ja yli 10 suuritehoista näkökenttää valittiin satunnaisesti ja tutkittiin optisella mikroskoopilla. Antigeenin talteenoton jälkeen leikkeet inkuboitiin ER:n (1DO5; Dako, Tanska; 1 : 50), PgR:n (PgR636; Dako; 1 : 50), HER2:n (CB11; Novocastra Laboratories, upon-Tyne, Yhdistynyt kuningaskunta; 1 : 200) ja Ki-67:n (MIB-1; Dako; 1 : 800) primaarivasta-aineilla ilmoitetuilla laimennuksilla. Tämän jälkeen leikkeet inkuboitiin biotinyloidulla antihiiren sekundäärisellä vasta-aineella ja värjättiin streptavidiini-meripihkaperoksidaasilla (Zymed Laboratories, San Francisco, CA, USA). Leikkeet vastavärjättiin Mayerin hematoksyliinillä, dehydratoitiin, puhdistettiin ja kiinnitettiin tutkimusta varten. IHC-näytteet analysoi yksi SNUH:n kokenut patologi. Alhaisen ja korkean Ki-67-ekspression määrittelyssä käytetty raja-arvo oli Ki-67-immunoreaktiivisuuden esiintyminen yli 10 prosentissa värjättyjä tumia kasvainkudoksissa. Ki-67:n 10 prosentin raja-arvolla todettiin olevan SNUH:ssa paras ennustearvo ennusteen kannalta. Potilaat jaettiin kasvaimiin, joilla oli alhainen (<20 %) ja korkea (≥20 %) PgR-ekspressio. PgR:n raja-arvo 20 % perustuu Saint Gallenin kansainvälisen rintasyöpäkonferenssin 2013 .

2,3. Tilastollinen analyysi

Potilaat jaettiin matalan ja korkean Ki-67:n ryhmiin sekä matalan ja korkean PgR:n ryhmiin. Kliinipatologiset ominaisuudet arvioitiin käyttäen kaikkia ryhmien pareittaisia vertailuja. Kategorisia muuttujia verrattiin käyttämällä khiin neliö- tai Fisherin tarkkaa testiä. Jatkuvien muuttujien vertailussa kahden ryhmän välillä käytettiin Studentin t-testiä. RFS määriteltiin ajanjaksoksi leikkauspäivän ja ensimmäisen havaitun uusiutumisen tai viimeisen seurantapäivän väliseksi ajaksi, jolloin ei ollut näyttöä uusiutumisesta. OS määriteltiin leikkauspäivän ja kuoleman tai viimeisen seurannan väliseksi ajaksi. Eloonjäämisluvut arvioitiin Kaplan-Meierin menetelmällä, ja kahden ryhmän välisiä eroja verrattiin log-rank-testillä. Eloonjäämislukujen yksi- ja monimuuttuja-analyyseissä käytettiin Coxin proportional hazard -regressiota, jossa eri tekijät oli otettu huomioon. Cox-regressioanalyysejä käytettiin vaarasuhteiden (HR) ja 95 prosentin luottamusvälien (CI) laskemiseen. Arvot olivat kaksipuolisia, ja tilastollinen merkitsevyys määriteltiin arvoksi <0,05. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SPSS-ohjelmiston versiolla 21 for Windows (IBM Corp., Chicago, IL, USA).

3. Tulokset

3.1. TULOKSET. Potilaiden kliinispatologiset ominaisuudet

Tutkimukseen osallistui yhteensä 1848 potilasta. Analysoitujen potilaiden kliinispatologiset ominaisuudet saatiin vertaamalla matalan ja korkean PgR-ekspression alaryhmiä sekä matalan ja korkean Ki-67:n alaryhmiä. Keski-ikä oli 49-52 vuotta kussakin alaryhmässä. Suurempiin syöpiin (>2 cm) liittyi yleisemmin korkea Ki-67 () ja matala PgR (). Histologinen luokka (HG) jakoi näytteet matalaan ja korkeaan osajoukkoon, jossa luokka 3 luokitellaan korkeaksi ja luokka 1 + 2 matalaksi. Solmupositiiviset ja korkean HG:n näytteet tunnistettiin myös korkean Ki-67:n ja matalan PgR:n alaryhmiin. Merkittävää on, että useammille tapauksille, joilla oli matala PgR, tehtiin neoadjuvantti kemoterapia Ki-67-statuksesta riippumatta. Lisäksi useammat potilaat, joilla oli korkea Ki-67, saivat adjuvantti-sytostaattihoitoa PgR-statuksesta riippumatta. Otimme huomioon myös kasvaimen ominaisuudet leikkausmenetelmän mukaan. Yhteensä 719 potilaalle tehtiin mastektomia, ja useammalla näistä potilaista oli matala PgR-ekspressio kuin korkea PgR-ekspressio. Ki-67-alaryhmien ja mastektomian tiheyden välillä ei kuitenkaan ollut merkittävää yhteyttä. Ainoastaan PgR-alaryhmät poikkesivat merkitsevästi toisistaan kainaloleikkaustyyppien välillä. Uusiutumista, joko paikallista tai etäpesäkettä, havaittiin 52 potilaalla. Uusiutuminen oli paikallista 10 tapauksessa ja etäpesäke 42 tapauksessa. Kuolleisuuslöydökset perustuvat sisäasiainministeriön julkisiin tietoihin; vuoteen 2013 mennessä (viimeinen vuosi, jonka kuolleisuustiedot tutkittiin) 11 potilasta oli kuollut (taulukko 1).

RFS oli merkitsevästi parempi matalan Ki-67-ekspression ryhmään kuuluvilla potilailla kuin korkean Ki-67-ekspression ryhmään kuuluvilla potilailla (; Kuva 1(a)). RFS oli myös merkittävästi parempi korkean PgR-ekspression ryhmässä kuin matalan PgR-ekspression ryhmässä (; Kuva 1(b)).vapaa eloonjääminen (RFS) Ki-67-indeksin ja progesteronireseptorin ilmentymistilanteen mukaan. (a) Kokonaispotilaat (n = 1848); RFS Ki-67:n mukaan. (b) Kokonaispotilaat (n = 1848); RFS progesteronireseptorin ilmentymisen mukaan.

Mielenkiintoista on, että alaryhmäanalyysi osoitti, että Ki-67:n ilmentymisstatuksen perusteella laskettu RFS erosi merkitsevästi matalan PgR:n alaryhmässä mutta ei korkean PgR:n alaryhmässä. Erityisesti niiden potilaiden RFS, joilla oli korkea Ki-67-ekspressio ja matala PgR-ekspressio (<20 %), oli huonompi kuin ryhmässä, jolla oli matala Ki-67-ekspressio ja matala PgR-ekspressio (; kuva 2(a)). Sitä vastoin korkean PgR-ekspression (≥20 %) ryhmään kuuluvilla potilailla ei ollut merkittävää eroa korkean ja matalan Ki-67:n ryhmän välillä (; Kuva 2(b)).free survival (RFS) korkean ja matalan Ki-67-arvon rintasyöpäpotilailla progesteronireseptorin ilmentymistilanteen mukaan. (a) RFS Ki-67:n mukaan matalan progesteronireseptori-ekspression alaryhmässä (PgR < 20 %). (b) RFS Ki-67:n mukaan korkean progesteronireseptorin ilmentymisen alaryhmässä (PgR ≥ 20 %).

RFS analysoitiin edelleen korreloimalla se Ki-67:n ja PgR:n ilmentymisen perusteella neljään ryhmään jaettujen alaryhmien kanssa. Potilailla, joilla oli matala PgR- ja korkea Ki-67-ekspressio, oli huonoin lopputulos verrattuna kolmeen muuhun ryhmään (; Kuva 3).

Kuva 3

Potilaiden uusiutumavapaa eloonjäämisaika jaettiin neljään ryhmään yhdistelmällä Ki-67:n ja progesteronireseptorin ilmentymisen perusteella.

Monimuuttujaiset Cox-regressiomallit osoittivat, että Ki-67 ei ollut merkitsevästi yhteydessä korkeaan PgR-ekspressiotilaan sen jälkeen, kun tekijät, kuten Ki-67-ekspressioryhmä, ikä, kasvaimen koko, solmukohdan status ja HG, oli korjattu (HR 2,03; 95 % CI 0,61-6,72; ; taulukko 2). Matalan PgR-ilmaisun alaryhmään kuuluvilla potilailla Ki-67 oli selvästi yhteydessä RFS:ään (HR 3,05; 95 % CI 1,50-6,19; ; taulukko 2). Kasvaimen koko oli tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä RFS:ään molemmissa PgR-asemissa.

Matalan PgR-statuksen korkean PgR-statuksen HR (95% CI) HR (95% CI) Age 1.00 (0.97-1.03) 0.856 0.99 (0.95-1.04) 0.713 Tuumorin koko ≥2 cm, <2 cm 7.20 (2.53-20.51) <0.001 5.40 (1.49-19.60) 0.010 Nodaalinen status Kyllä, ei 1.66 (0.79-3.45) 0.179 2.53 (0.94-6.77) 0.065 Ki-67 ≥10%, <10% 3.05 (1.50-6.19) 0.002 2.03 (0.61-6.72) 0.247 HG Korkea, matala 1.78 (0.85-3.72) 0.127 0.82 (0.28-2.40) 0.719

Taulukko 2

Monimuuttujainen Coxin regressioanalyysi uusiutumattomasta elossaolosta.

Toissijaisen päätetapahtuman, OS:n, analyysi osoitti vastaavasti paremman eloonjäämisajan matalan Ki-67:n alaryhmässä, jossa oli matala PgR-ekspressio (; Kuva 4(a)), eikä OS:ssä ollut merkittävää eroa Ki-67:n alaryhmien välillä korkean PgR:n ryhmässä (; Kuva 4(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

(a)
(b)

Kuvio 4. Korkean ja matalan Ki-Pgg-%:n ja -R-%:n suhteen korkeaan ja matalaan kii67 rintasyövän progesteronireseptorin ilmentymistilan mukaan. (a) OS Ki-67:n mukaan matalan progesteronireseptori-ekspression alaryhmässä (PgR < 20 %). (b) RFS Ki-67:n mukaan korkean progesteronireseptorin ilmentymisen alaryhmässä (PgR ≥ 20 %).

Keskimääräinen taudista vapaa elossaoloaika oli 70 kuukautta matalan PgR:n/korkean Ki-67:n alaryhmässä ja 75 kuukautta korkean PgR:n/ matalan Ki-67:n alaryhmässä. Keskimääräiset kokonaiselossaoloajat olivat 74 kuukautta matalan PgR:n/korkean Ki-67:n ja korkean PgR:n/ matalan Ki-67:n alaryhmän osalta 74 kuukautta ja 76 kuukautta.

4. Pohdinta

Tässä arvioimme Ki-67:n arvoa riippumattomana ennusteellisena tekijänä uusiutumiselle ja elossaololle ei-metastaattista rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli ER-positiivinen ja HER2-negatiivinen kasvain. Tutkimuksemme osoitti aiempien raporttien mukaisesti, että Ki-67-ekspressiolla oli merkittävää ennustearvoa, mutta osoitimme lisäksi, että Ki-67 ei aina ole riippumaton ennustetekijä. Erityisesti Ki-67:llä oli arvoa ennustetekijänä vain alhaisen PgR-ekspression ryhmässä. Tutkimuksessamme RFS:n vertailu neljän ekspressioalaryhmän välillä osoitti huonoimman ennusteen matalan PgR:n ja korkean Ki-67:n alaryhmässä. Ja alaryhmässä oli 120 potilasta 1848 potilaasta. Näin ollen aktiivista hoitoa voidaan harkita noin 6 prosentilla potilaista. Ennusteen ennustamisen kannalta havaintomme viittaavat siihen, että Ki-67-ekspressiotason yhdistäminen PgR-ekspressiotason kanssa parantaa ennustearvoa. Allison ym. raportoivat vahvan korrelaation korkeiden Oncotype DX Recurrence Scores -arvojen ja asteen 3 ja matalan tai puuttuvan PR-ekspression ja Ki-67 > 10 % välillä. Lisäksi Thakur ym. osoittivat, että korkea Ki-67-status korreloi merkitsevästi korkeamman Oncotype DX:n uusiutumisriskiryhmän kanssa (matala verrattuna korkeaan, ) . Jos genomianalyysiä ei ole saatavilla, voidaan harkita matalan PgR- ja korkean Ki-67-ekspression potilasta aktiivisessa hoidossa ER-positiivisessa ja HER2-negatiivisessa rintasyövässä. Tarvitaan kuitenkin lisätyötä, mukaan lukien riippumaton validointi ja mahdollisesti prospektiivinen tutkimus, ennen kuin nämä havainnot voidaan viedä kohti kliinistä translaatiota.

Kirjoituksemme herättää useita lisäkysymyksiä. Vaikka Ki-67:ää on tutkittu rintasyövän ennustemerkkiaineena yli kahden vuosikymmenen ajan, sen ilmentymisen määrittämiseen käytetyistä menetelmistä ja julkaistujen tulosten yleisestä analyyttisestä pätevyydestä on kiistoja. Analyyttisellä validiteetilla tarkoitetaan testin kykyä tuottaa toistettavia ja tarkkoja tuloksia. Jotta merkkiaineella olisi ennuste- ja ennustearvoa, näyttöön perustuva ”optimaalinen” raja-arvo on välttämätön. Yksi syy Ki-67:n käyttöön merkkiaineena liittyviin kiistoihin on se, ettei ole olemassa yleisesti hyväksyttyä standardoitua raja-arvoa, mikä on johtanut siihen, että eri laboratoriot ovat käyttäneet erilaisia erityisiä raja-arvoja. Laitoksemme osoitti aiemmin, että 10 prosentin raja-arvo antaa parhaat ennuste-ennustustulokset . Tämä arvo poikkeaa Saint Gallenin konsensuksessa esitetystä raja-arvosta, jossa vuonna 2011 määriteltiin ”matalan proliferaation” kasvaimet kasvaimiksi, joiden Ki-67-indeksi on <14 % , raja-arvo, joka vahvistettiin vertailemalla sitä PAM50-intrinsiseen monigeeniseen molekyylitestiin luminaalisen syövän luokittelua varten . Vuoden 2013 Saint Gallenin konferenssissa paneelin jäsenten enemmistö äänesti korottamaan korkean Ki-67-statuksen osoittavan raja-arvon ≥20 %:iin. Saint Gallenin konsensuksessa ei ole onnistuttu määrittelemään lopullisesti yhtä ainoaa raja-arvoa Ki-67:n jatkuvan jakauman sekä standardoidun arvioinnin analyyttisten ja preanalyyttisten esteiden vuoksi . Laitoksemme käyttämä raja-arvo on sopiva tutkimuksemme kannalta, mutta keskustelua Ki-67-arviointien standardoinnista tarkkailijoiden välisen vaihtelun vähentämiseksi edelleen jatketaan. On analysoitava, olisivatko Ki-67:n ennustearvon osalta raportoidut tulokset toistettavissa, jos 10 prosentin sijasta käytettäisiin 14 tai 20 prosenttia. Kun Ki-67:n raja-arvoksi asetettiin 14 %, Ki-67:n mukaan ei ollut eroa. RFS Ki-67:n mukaan ei ollut tilastollisesti merkitsevää (; liite 1) eikä siinä näkynyt eroa matalan ja korkean Ki-67:n välillä PgR-ekspression alaryhmien mukaan (; liite 2a, ; liite 2b). Paras strategia on käyttää Ki-67:ää jatkuvana merkkiaineena, joka kuvastaa kasvaimen proliferaation biologiaa. Lisäksi yksittäisten potilaiden hoitopäätösten ei pitäisi riippua Ki-67:n pienistä eroista tietyn raja-arvon ympärillä.

Tietojemme mukaan tämä on yksi suurimmista retrospektiivisistä tutkimuksista, joissa on analysoitu laadukkaan kliinisen syöpärekisterin tietoja Ki-67:n rutiinikäytöstä ja prognostisesta merkityksestä. Vaikka se on retrospektiivinen, sen etuna on, että se käsittää valikoimattoman, ei-metastaattisen rintasyöpäpopulaation ilman valintaharhaa. Erityisesti patologiset ja biomarkkerianalyysit tehtiin prospektiivisesti yhdessä ainoassa akkreditoidussa laboratoriossa, joten ne edustavat ”todellista” arviota IHC:n arvosta kliinisessä käytännössä.

Ki-67:n erilaisista rajoituksista huolimatta sen kliininen käyttö rintasyövän merkkiaineena on otettu käyttöön useista syistä. Sitä käytetään luminaalisten kasvainten erottamiseen, ja sitä pidetään ennustetekijänä. Ki-67:n arviointi IHC:llä on edullista ja helppo toteuttaa ilman investointeja kehittyneisiin laitteisiin, mikä johtaa Ki-67:n houkuttelevaan käsitteeseen edullisena biomarkkerina. Kliinisen joustavuuden merkitys on perustavanlaatuinen, kun otetaan huomioon epävarmuustekijät, jotka liittyvät eri solunsalpaajahoitovaihtoehtojen räätälöintiin kuhunkin tapaukseen, mikä korostaa Ki-67:n tarkemman roolin määrittämisen tärkeyttä.

Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että Ki-67 on tehokas prognostinen markkeri vain alhaisen PgR-statuksen yhteydessä. Lisäksi havaitsimme, että potilailla, joilla oli matala PgR ja korkea Ki-67-ekspressio, oli huonoin ennuste RFS:n suhteen. Globaalista näkökulmasta katsottuna genomiset merkkiaineet ovat lähitulevaisuudessa edelleen vaikeasti saatavilla useimmille potilaille. Aktiivista hoitoa voidaan pitää oletusarvona varhaisen ER-positiivisen ja HER2-negatiivisen rintasyövän tapauksissa, jotka täyttävät matalan PgR:n ja korkean Ki-67:n ehdot.

5. Johtopäätökset

Tuloksemme osoittavat, että Ki-67:llä on ennusteellista arvoa uusiutumisen ja eloonjäämisen suhteen ER-positiivista ja HER2-negatiivista varhaista rintasyöpää sairastavilla potilailla vain alhaisen PgR-ekspressiotason yhteydessä. Näin ollen myös PgR-ekspressio tulisi ottaa huomioon arvioitaessa rintasyöpäpotilaiden ennustetta Ki-67:n avulla.

Tietojen saatavuus

Tämän tutkimuksen tuloksia tukevaa tilastollista analyysia varten kerätyt demografiset ja kliiniset tiedot ovat pyynnöstä saatavissa vastaavalta kirjoittajalta.

Interressiristiriidat

Tekijät ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitoja.

Lisäaineisto

Liite 1: uusiutumattomasta eloonjäämisajasta (RFS) Ki-67-indeksin mukaan 14 %:n raja-arvolla. Liite 2a: uusiutumattomasta eloonjäämisestä (RFS) Ki-67-indeksin (14 %:n cutoff-arvo) mukaan matalan progesteronireseptorin alaryhmässä. Lisäys 2b: RFS Ki-67:n mukaan (14 prosentin raja-arvo) korkean progesteronireseptorin alaryhmässä. (Täydentävät aineistot)