Vuonna 1900 Paul Ehrlich esitti niin sanotun ”sivuketjuteorian” vasta-ainetuotannosta. Sen mukaan tietyillä soluilla on pinnallaan erilaisia ”sivuketjuja” (eli kalvoon sidottuja vasta-aineita), jotka pystyvät reagoimaan eri antigeenien kanssa. Kun antigeeni on läsnä, se sitoutuu sopivaan sivuketjuun. Tällöin solu lopettaa kaikkien muiden sivuketjujen tuottamisen ja aloittaa antigeeniin sitoutuvan sivuketjun intensiivisen synteesin ja erittymisen liukoisena vasta-aineena. Vaikka Ehrlichin ajatus erosi kloonivalinnasta, se oli valintateoria, joka oli paljon tarkempi kuin immunologiaa seuraavina vuosikymmeninä hallinneet opastavat teoriat.
Tanskalainen immunologi Niels Jerne esitti vuonna 1955 hypoteesin, jonka mukaan seerumissa on jo ennen mitä tahansa infektiota valtava joukko liukoisia vasta-aineita. Antigeenin joutuminen elimistöön johtaa siihen, että elimistöön valikoituu vain yksi vasta-ainetyyppi, joka vastaa sitä. Tämä tapahtui oletettavasti siten, että tietyt solut fagosytoivat immuunikompleksit ja jotenkin monistivat vasta-aineen rakenteen tuottaakseen sitä lisää.
Vuonna 1957 David W. Talmage esitti hypoteesin, jonka mukaan antigeenit sitoutuvat vasta-aineita tuottavien solujen pinnalla oleviin vasta-aineisiin ja ”lisääntymiseen valikoituvat vain ne solut, joiden syntetisoimalla tuotteella on affiniteetti antigeeniä kohtaan”. Keskeinen ero Ehrlichin teoriaan oli se, että jokaisen solun oletettiin syntetisoivan vain yhdenlaista vasta-ainetta. Antigeenin sitoutumisen jälkeen solu lisääntyy muodostaen klooneja, joilla on identtiset vasta-aineet.
Burnetin kloonivalintateoria Muokkaa
Myöhäisemmässä vaiheessa vuonna 1957 australialainen immunologi Frank Macfarlane Burnet julkaisi melko tuntemattomassa Australian Journal of Science -lehdessä artikkelin otsikolla ”A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection”. Siinä Burnet laajensi Talmagen ajatuksia ja nimesi tuloksena syntyneen teorian ”kloonivalintateoriaksi”. Hän virallisti teorian edelleen kirjassaan The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity vuonna 1959. Hän selitti immunologisen muistin kahden lymfosyyttityypin kloonaukseksi. Toinen klooni toimii välittömästi infektion torjumiseksi, kun taas toinen on pitkäikäisempi, pysyy immuunijärjestelmässä pitkään ja aiheuttaa immuniteetin kyseistä antigeenia vastaan. Burnetin hypoteesin mukaan vasta-aineiden joukossa on molekyylejä, jotka todennäköisesti pystyvät vaihtelevalla tarkkuudella vastaamaan kaikkiin tai käytännöllisesti katsoen kaikkiin antigeenisiin tekijöihin, joita esiintyy muussa biologisessa materiaalissa kuin elimistölle itselleen ominaisissa tekijöissä. Kukin mallityyppi on tietyn lymfosyyttikloonin spesifinen tuote, ja hypoteesin ydin on se, että jokaisella solulla on automaattisesti pinnallaan käytettävissä edustavia reaktiivisia kohtia, jotka vastaavat niiden tuottaman globuliinin kohtia. Kun antigeeni pääsee vereen tai kudosnesteisiin, oletetaan, että se kiinnittyy minkä tahansa sellaisen lymfosyytin pinnalle, jolla on jonkin sen antigeenisen determinantin vastaavia reaktiivisia kohtia. Tämän jälkeen solu aktivoituu ja lisääntyy tuottaen erilaisia jälkeläisiä. Tällä tavoin käynnistyy kaikkien niiden kloonien etuoikeutettu lisääntyminen, joiden reaktiiviset kohdat vastaavat elimistössä olevien antigeenien antigeenideterminantteja. Jälkeläiset kykenevät aktiiviseen liukoisen vasta-aineen ja lymfosyyttien vapautumiseen, eli samoihin toimintoihin kuin vanhemmat muodot.
Gustav Nossal ja Joshua Lederberg osoittivat vuonna 1958, että yksi B-solu tuottaa aina vain yhden vasta-aineen, mikä oli ensimmäinen suora todiste, joka tuki kloonisen valinnan teoriaa.