Free Press

Käsitteellä koagulopatia voidaan tarkoittaa hyperkoaguloituvuusongelmia tai verenvuototauteja. Tässä luvussa keskitytään jälkimmäiseen. Katso luvut Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, hepariinin aiheuttama trombosytopenia, fosfolipidivasta-aineiden vasta-ainesyndrooma ja laskimoiden hyperkoaguloituvuus, jos haluat lisätietoja hyperkoaguloituvista tiloista.

Hyytymiskaskadi on monimutkainen vuorovaikutus, joka muodostuu koagulaatiotekijöistä, kofaktorien ja entsyymikompleksien välisestä vuorovaikutuksesta, jotka yhdessä johtavat sekundaariseen hemostaasiin synnyttämällä fibriinihyytymää, joka jähmettyy primäärisessä hemostaasissa muodostuneesta alustavasta hyytymistulpasta. Ilman onnistunutta sekundaarista hemostaasia hyytymä hajoaa ja aiheuttaa verenvuotoa.

Potilailla, joilla on hyytymistekijähäiriöitä, voi olla vaikeuksia hallita verenvuotoa, erityisesti leikkauksen tai synnytyksen kaltaisten haasteiden jälkeen. Vaihtoehtoisesti potilaat voivat olla oireettomia, mutta heillä on laboratorioissa havaittuja poikkeavuuksia, kuten pidentynyt protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT).

Diagnostinen lähestymistapa ja hoito vaihtelevat kliinisen tilanteen mukaan. Potilaalla, jolla on satunnaisissa laboratoriotutkimuksissa poikkeavia hyytymistestejä, lääkärin on ensin kyseenalaistettava, onko löydöksellä kliinistä merkitystä. Sitä vastoin potilaat, joilla on akuutti verenvuoto, tarvitsevat välitöntä verisuonensisäistä elvytystä samalla kun pyritään nopeaan diagnoosiin.

Hyytymishäiriöt voivat olla joko synnynnäisiä tai hankittuja. Verenvuotopotilaan kohdalla on hyytymistekijähäiriöiden lisäksi otettava huomioon verihiutaleiden ja verisuonten endoteelin poikkeavuudet.

Monien hyytymistekijöiden matalat tasot, yksittäisten hyytymistekijöiden puutokset, hyytymistekijöitä kuluttavat prosessit ja hyytymistekijöiden estäjät voivat kaikki johtaa riittämättömään fibriinihyytymän muodostumiseen ja siten verenvuotoon.

On hyödyllistä ryhmitellä hyytymishäiriöt laajasti prosesseihin, jotka pidentävät PT:tä, pidentävät PTT:tä tai pidentävät molempia.

Muistutettakoon, että PT:tä käytetään arvioimaan hyytymiskaskadin ekstrinsistä reittiä, ja siihen vaikuttaa tekijä VII:n taso. PTT:llä arvioidaan sisäistä reittiä, ja siihen vaikuttavat tekijät VIII, IX, XI ja XII. Tekijät II (protrombiini), V ja X ovat yhteisiä sekä ekstrinsiselle että intrinsiselle reitille, ja näihin tekijöihin vaikuttavat prosessit johtavat yleensä sekä PT:n että PTT:n häiriöihin.

Maksa on tärkein hyytymistekijöiden synteesin paikka, lukuun ottamatta tekijää VIII, jota tuottavat myös endoteelisolut ja retikuloendoteelisysteemin solut. Tekijät II (protrombiini), VII, IX ja X ovat K-vitamiiniriippuvaisia.

Sekundaarisen hemostaasin häiriöihin (hyytymistekijöiden poikkeavuudet) liittyvät verenvuodot voidaan erottaa primaarisen hemostaasin häiriöistä (verihiutaleiden poikkeavuudet) verenvuodon ajoituksen ja tyypin perusteella. Esimerkiksi verihiutaleisiin liittyvät ongelmat liittyvät usein limakalvoihin, kun taas hyytymistekijöihin liittyvät ongelmat liittyvät yleensä syviin kudoksiin ja synoviaalisiin diateeseihin.

Potilaiden käsitysten ja verenvuodon kuvausten vaihtelevuuden vuoksi standardoidun verenvuodon arviointityökalun käyttö voi olla avuksi arvioitaessa potilaita, joilla on hemostaasihäiriöitä.

Potilailta, joilla on epäilty hyytymishäiriö, on tiedusteltava aiemmista hemostaattisista haasteista, kuten leikkauksesta, synnytyksestä, hammaslääkärintoimenpiteistä tai traumoista. Aiempien verenvuotojen vakavuuden määrittämisen helpottamiseksi kysy erityisesti jaksoista, jotka ovat vaatineet sairaalahoitoa, verensiirtoja tai uusintaleikkauksia.

Vuotojen esiintyminen varhaislapsuudesta lähtien viittaa perinnölliseen verenvuotohäiriöön. Vaikka positiivinen sukuhistoria verenvuoto-ongelmista viittaa myös perinnölliseen hyytymishäiriöön, verenvuodon puuttuminen suvusta ei sulje pois perinnöllisen verenvuotohäiriön mahdollisuutta.

Potilailla, joilla on hyytymishäiriöepäily, on keskeisen tärkeää kysyä kaikista lääkkeistä, mukaan lukien reseptilääkkeistä, käsikauppalääkkeistä ja kasviperäisistä. Tähän kuuluvat aspiriini, tulehduskipulääkkeet, klopidogreeli, tikagrelori, prasugreeli, tiklopidiini ja muut lääkkeet, joilla on verihiutaleiden muodostumista estäviä vaikutuksia. Varfariini ja hepariinivalmisteet aiheuttavat sekundaarisen hemostaasin iatrogeenisia vikoja.

K-vitamiinia tarvitaan hyytymistekijöiden aineenvaihduntaan. Siksi tämän vitamiinin puute, joka johtuu ruokavaliosta tai malabsorptioprosesseista, voi edistää hyytymishäiriötä. Esimerkkejä ovat: kystinen fibroosi, primaarinen sappikolangiitti, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, sappitieatresia, keliakia, tulehduksellinen suolistosairaus ja lyhytkestoinen suolistosyndrooma. K-vitamiinista riippuvaiset hyytymistekijät syntetisoidaan maksassa. Siksi myös pitkälle edennyt maksasairaus voi aiheuttaa verenvuotoa.

Varfariini estää K-vitamiinin imeytymistä maksaan ja estää K-vitamiinista riippuvaista karboksylaasia, joka on vastuussa tekijöiden II (protrombiini), VII, IX ja X transkription jälkeisestä modifikaatiosta. Kun tekijä II (protrombiini) ja tekijä X vaikuttavat sekä PT:hen että PTT:hen, tekijä VII vaikuttaa vain PT:hen, ja sen puoliintumisaika on lyhin. PT:n pidentyminen ilmoitetaan tyypillisesti kansainvälisenä normalisoituna suhdelukuna (INR), ja se on varfariinin terapeuttisen vaikutuksen tarkin mittaustapa.

Hepariini voimistaa trombiinivasta-aine III:n vaikutusta, mikä johtaa trombiinin ja tekijä Xa:n lisääntyneeseen inaktivoitumiseen. PTT on erittäin herkkä fraktioimattomalle hepariinille, ja sitä käytetään terapeuttisten hepariinipitoisuuksien seurantaan.

Hyytymishäiriöitä epäillään yleensä edellä kuvattujen verenvuotojen kliinisten piirteiden perusteella, jolloin PT ja PTT mitataan.

Pitentyneen PT:n tai PTT:n yhteydessä potilaan plasma yhdistetään normaaliin plasmaan ja testi toistetaan (ns. sekoitustutkimus), jotta voidaan erottaa toisistaan tekijäinhibiittoreiden esiintyminen (PT tai PTT ei korjaannu) tai tekijäpuutos (PT tai PTT korjaantuu). Jos sekoitustutkimukset korjaavat pidentyneen PT:n tai PTT:n, yksittäisten tekijöiden aktiivisuustasot voidaan mitata puutteen tunnistamiseksi.

Potilailla, joilla epäillään hyytymishäiriötä, arvioinnin ensimmäinen vaihe on PT:n ja PTT:n mittaaminen.

Tutkittaessa pidentyneen PT:n tai PTT:n syytä (erityisesti potilailla, joilla ei ole viitteitä verenvuodon esiintymisestä) on otettava huomioon artefakti. Liian vähän verta näytteessä tai hepariinikontaminaatio voi johtaa PT:n tai PTT:n pidentymiseen. Hemolysoituneilla, ikterisillä, lipeemisillä tai polysytemiaa sairastavilta potilailta kerätyillä verinäytteillä voi olla keinotekoisesti pidentynyt PTT.

Kun artefakti on poissuljettu, arvioi antikoagulanttien, kuten Coumadinin, hepariinin tai suorien trombiinin estäjien käyttö. Sekoitustutkimuksissa erotetaan toisistaan faktoripuutokset (jotka korjaantuvat sekoitustutkimuksissa) ja inhibiittorit (jotka eivät korjaannu sekoitustutkimuksissa).

Kun epäillään faktoripuutoksia, etiologia voidaan yleensä määrittää tarkistamalla rajoitettu määrä tekijöitä ja pitämällä mielessä seuraavat seikat:

• Faktorit II (protrombiini), VII, IX ja X ovat K-vitamiiniriippuvaisia.

• Faktori VII on ainoa tekijä, joka vaikuttaa PT:hen vaikuttamatta PTT:hen.

• Maksa on hyytymistekijöiden pääasiallinen synteesipaikka, lukuun ottamatta tekijää VIII, jota tuottavat myös endoteelisolut ja retikuloendoteelisysteemin solut.

Potilaalla, jolla on esimerkiksi pitkittynyt PT, joka korjaantuu sekoitustutkimuksella ja jolla on viitteitä maksasairaudesta, mutta jolla on myös K-vitamiinin puutteen vaaratekijöitä, tekijä V:n ja VII:n tarkistamisella erotetaan toisistaan näiden kahden mahdollisen aiheuttajan välillä. Joko tekijä V:n tai tekijä VII:n puutokset voivat johtaa pidentyneeseen PT:hen, mutta tekijä V ei ole K-vitamiiniriippuvainen, joten sen pitäisi olla normaali K-vitamiinin puutteessa. Vaihtoehtoisesti K-vitamiinikorvauskokeilulla voidaan erottaa nämä kaksi kokonaisuutta toisistaan.

Tekijä VIII voi vastaavasti auttaa potilasta, jolla on pidentynyt PT ja PTT, erottamaan toisistaan disseminoituneen intravaskulaarisen hyytymisen (DIC) ja vakavan maksasairauden. DIC:ssä kaikki tekijät kuluvat, joten tekijä VIII on alhainen. Jopa vaikean maksasairauden yhteydessä tekijä VIII:n pitoisuuksien pitäisi kuitenkin olla normaalit, koska tekijä VIII tuotetaan myös endoteelissä.

Vaikka ohjeissa suositellaan rutiininomaisen hyytymistutkimuksen tekemistä preoperatiivisesti, invasiivisiin toimenpiteisiin suunnitelluilta potilailta ”seulotaan” usein verenvuotoriski verihiutaleiden lukumäärän ja PT/PTT:n testauksen avulla. Tämä laboratorio-”seulonta” ei kuitenkaan koskaan saisi korvata potilaalta kerättävää verenvuotohistoriaa. Perusteellinen vuotoanamneesi suositellaan otettavaksi kaikilta potilailta, myös niiltä, joiden ”seulontatestit” ovat normaalit, sillä on olemassa verenvuotohäiriöitä, joissa PT- ja PTT-arvot ovat normaalit, mutta joissa esiintyy hengenvaarallista viivästynyttä verenvuotoa trauman jälkeen (tekijän XIII puutos). Todisteet viittaavat siihen, että verenvuotohistoria on yhtä huono ennustamaan perioperatiivista verenvuotoa. Society of Thoracic Surgeons ja Society of Cardiovascular Anesthesiologists suosittelevat hematokriitti- ja trombosyyttiarvojen mittaamista ennen leikkausta.

Kuten edellä on todettu, lähestymistapa potilaaseen riippuu kliinisestä tilanteesta. Potilaat, joilla on akuutti verenvuoto ja joilla epäillään hyytymishäiriötä, tarvitsevat suurikokoisen suonensisäisen (IV) pääsyn, aggressiivisen elvytyksen ja verensiirron samalla, kun suunnitellaan verenvuodon hallintaan tähtäävää lähestymistapaa, johon voi sisältyä leikkaus, toimenpideradiologia tai endoskopia.

Kun peruskoagulaatiotutkimusten tulokset tukevat koagulopatian olemassaoloa (tai massiivisen verensiirron yhteydessä), voidaan harkita seuraavia tuotteita:

• Fresh frozen plasma (FFP): Aloita annoksella 10-15 ml/kg, mikä on tyypillisesti 3-5 yksikköä keskimääräiselle aikuiselle. Muista, että kukin yksikkö on 250 ml, joten tilavuuden ylikuormittumisesta voi tulla ongelma, kun tarvitaan useita yksiköitä. FFP sisältää kaikkia plasmassa esiintyviä tekijöitä, eikä sitä pidä käyttää, jos tiedetään tiettyjen tekijöiden puutos (esim. jos tiedetään tekijä VIII:n puutos, käytetään konsentroitua tekijää VIII), ellei sitä tarvita kiireellisesti. Komplikaatioita ovat infektio, hemolyyttinen verensiirtoreaktio, verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio (TRALI) ja tilavuuden ylikuormitus.

• Kryoprecipitaatti: Kryopreesipitaatti sisältää runsaasti fibrinogeeniä, tekijää VIII ja von Willebrandin tekijää. Yksi yksikkö kryoprecipitaattia sisältää yhden kokonaisen veriyksikön sisältämän määrän fibrinogeeniä (noin 200-400 mg) ja nostaa tyypillisesti plasman fibrinogeenipitoisuutta 7-10 mg/dl (normaalin hemostaasin kannalta tavoiteltu fibrinogeenipitoisuus on 75-100 mg/dl). Kukin kryoprecipitaattiyksikkö on noin 15 ml.

• K-vitamiini: Käytä epäiltäessä ravitsemuksellista K-vitamiinin puutosta tai varfariinin käytön yhteydessä, joka on kumottava. Vakaassa tilassa oleville potilaille, joilla ei ole akuuttia verenvuotoa, oraalista antoa ei suositella alle INR-tason 10. Potilailla, jotka käyttävät K-vitamiiniantagonisteja, joiden INR-taso on >10, suositellaan suun kautta otettavan K-vitamiinin käyttöä yliherkkyys- ja anafylaktoidisten reaktioiden mahdollisten riskien vuoksi. Akuutissa suuressa verenvuodossa, jossa INR-arvo on kohonnut, ACCP:n vuoden 2012 ohjeissa suositellaan nelifaktorisen protrombiinikompleksikonsentraatin (PCC) ja K-vitamiinin antamista laskimoon 5-10 mg (Guyatt, 2012). Ainoa Yhdysvalloissa saatavilla oleva nelifaktorinen PCC on Kcentra. Siksi tyypillisesti annetaan FFP:tä. Kymmenen milligramman IV:n pitäisi parantaa INR-arvoa 4-6 tunnissa.

Pidentyneen PT:n ja PTT:n esiintymisen yhdessä trombosytopenian kanssa pitäisi herättää epäilys DIC:stä, joka on tunnistettava nopeasti ja jonka perimmäinen syy (esim. sepsis, maligniteetti) on tunnistettava ja hoidettava. Tukihoito verihiutaleilla, kryopreesipitaatilla (fibrinogeenin osalta) ja tuoreella pakasteplasmalla (hyytymistekijöiden osalta) on usein tarpeen.

Moninkertaisiin yksiköihin FFP:tä liittyvän tilavuuden vuoksi tilavuuden ylikuormittuminen on FFP:llä annettavan hoidon tunnettu sivuvaikutus. Tätä voidaan hallita samanaikaisella diureettien antamisella potilaalle, jolla on riittävä munuaistoiminta.

Vaikka prospektiivisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa ei ole lopullisesti selvitetty FFP:n transfuusion tehoa PT:n lievän tai kohtalaisen pitkittyneen pidentymisen yhteydessä, FFP:n transfuusion retrospektiiviset tutkimukset eivät ole osoittaneet etua INR:n normalisoitumisen tai arvioidun verenhukan pienenemisen muodossa. Esimerkiksi eräässä retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joiden INR oli välillä 1,1-1,85, FFP-siirto normalisoi INR:n vain 0,8 %:lla potilaista.

Harkittaessa epäselviä hyötyjä ja FFP-siirtoon liittyviä tunnettuja haittavaikutuksia (TRALI, tilavuuden ylikuormittuminen), plasmahoitoa tulisi tarkastella huolellisesti potilailla, joilla on minimaalisesti kohonnut INR:n arvot.