Free Press

Abstract

Neutrofiilien ja lymfosyyttien suhde (NLR) on uusi yksinkertainen tulehduksen biomarkkeri. Se on osoittautunut syövän ja sydän- ja verisuonitautien huonon ennusteen ennustajaksi väestössä. Sen ennustearvosta kroonisilla hemodialyysipotilailla (HD) tiedettiin kuitenkin vain vähän. Tässä tutkimuksessa selvitettiin NLR:n ja sydän- ja verisuonitautien riskimarkkereiden, kuten kohonneen pulssipaineen (PP), vasemman kammion massaindeksin (LVMI) ja intima-mediapaksuuden (IMT), sekä HD-potilaiden kuolleisuuden välistä yhteyttä. Tähän tutkimukseen osallistui kaksisataakuusikymmentäkahdeksan HD-potilasta, joita seurattiin 36 kuukauden ajan. Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiskuolleisuus ja sydän- ja verisuonikuolleisuus. Monimuuttujaista Cox-regressiota käytettiin NLR:n mukautettujen vaarasuhteiden laskemiseen kaikkien syiden ja kardiovaskulaarisen eloonjäämisen osalta. Havaitsimme, että HD-potilaiden korkeampi NLR-arvo ennusti lisääntynyttä PP:tä, LVMI:tä ja IMT:tä; HD-potilailla, joilla oli korkeampi NLR-arvo, oli alhaisempi eloonjäämisikä tutkimuksen lopussa; lisäksi korkea NLR-arvo oli riippumaton kaikkien syiden ja sydän- ja verisuonitautien aiheuttaman kuolleisuuden ennustaja, kun se oli korjattu muista riskitekijöistä. Yhteenvetona voidaan todeta, että HD-potilaiden korkeampi NLR oli yhteydessä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin ja kuolleisuuteen.

1. Johdanto

Sydän- ja verisuonisairaudet ovat tärkein kuolinsyy kroonista munuaissairautta sairastavilla potilailla, erityisesti loppuvaiheen munuaistautipotilailla (ESRD), joilla on krooninen hemodialyysi (HD). Sydän- ja verisuonitautikuolleisuus HD-potilailla on paljon korkeampi kuin väestössä yleensä, eivätkä perinteiset sydän- ja verisuonitautien riskitekijät vielä täysin selitä sitä . Mikroinflammaatio on tärkeä tekijä HD-potilaiden sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä, ja se voi edelleen kiihdyttää ateroskleroosin etenemistä .

Neutrofiilien ja lymfosyyttien suhde (NLR) saadaan jakamalla absoluuttinen neutrofiilien määrä absoluuttisella lymfosyyttien määrällä. NLR on uusi yksinkertainen ja edullinen indeksi tulehduksen arviointiin . Uusi näyttö viittaa siihen, että kohonnut NLR on potentiaalinen huonon ennusteen merkki useissa kasvaimissa ja sydän- ja verisuonitaudeissa väestössä. Cho ym. osoittivat NLR:n potentiaalisen hyödyllisyyden riskistratifioinnissa potilailla, joilla on vaikea kalkkinen aorttastenoosi. Isaac ym. raportoivat, että kohonnut NLR oli yhteydessä kuolleisuuteen sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla oli useita kroonisia sairauksia. Erturk ym. osoittivat myös, että kohonnut NLR oli yhteydessä suurempaan sydän- ja verisuonikuolleisuuteen potilailla, joilla oli perifeerinen valtimotukos ja jotka otettiin hoitoon kriittisen raajaiskemian tai ajoittaisen klaudikaation vuoksi. Äskettäin Ahbap et al. havaitsivat merkittävän positiivisen korrelaation NLR:n ja hsCRP-tasojen välillä ESRD-potilailla. Vuonna 2012 An ym. raportoivat, että NLR oli peritoneaalidialyysipotilaiden kokonaiskuolleisuuden ja kardiovaskulaarisen kuolleisuuden vahva ennustaja. Hiljattain Ouellet ym. raportoivat NLR:stä kaikkien syiden eloonjäämisen ennustemerkkinä hemodialyysipotilailla. Sen ennustearvosta HD-potilailla tiedetään kuitenkin toistaiseksi vain vähän. Tässä tutkimuksessa selvitimme NLR:n ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden, mukaan lukien pulssipaine (PP), vasemman kammion massaindeksi (LVMI), intima-mediapaksuus (IMT), karotis-femoraalinen pulssiaaltonopeus (cfPWV), ja kuolleisuuden yhteyttä HD-potilailla.

2. Menetelmät

2.1. Tutkimusmenetelmät. Tietolähteet

Tammikuun 1. päivästä 2012 joulukuun 31. päivään 2012 rekrytoitiin yhteensä 268 kroonista hemodialyysihoitoa saavaa, kroonista hemodialyysihoitoa saavaa ESRD-potilasta (146 miestä, 122 naista), jotka otettiin vastaan verenpuhdistusosastolle Pekingin Chao-Yang-sairaalassa, Pääkaupungin lääketieteellisessä yliopistossa. Sisäänottokriteereihin kuuluivat ESRD-potilaat, joilla ei ollut jäljellä olevaa munuaistoimintaa ja jotka olivat saaneet säännöllistä dialyysihoitoa vähintään kolmen kuukauden ajan, mutta joilla ei ollut kliinisiä merkkejä sydämen vajaatoiminnasta, äskettäisestä akuutista sepelvaltimotautitapahtumasta, autoimmuunisairaudesta, syövästä tai aktiivisesta infektiosta eikä aspiriinia, steroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä. Jokaiselta potilaalta otettiin käyttöön vakiomuotoinen kyselylomake, jolla saatiin järjestelmällisesti tietoja tavanomaisista sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä, kuten verenpaineesta, hyperlipidemiasta, diabeteksesta ja sydän- ja verisuonitautien esiintymisestä suvussa. Kaikkia potilaita seurattiin 36 kuukauden ajan. Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiskuolleisuus ja sydän- ja verisuonikuolleisuus. Tutkimuksen vuokaavio oli esitetty kuvassa 1.

Kuva 1

Tutkimuksen vuokaavio.

Tulehduskipupotilaat kävivät hemodialyysissä kolme kertaa viikossa tavallisella bikarbonaattidialysaatilla (Na+ 138 mmol/l, 35 mmol/l, K+ 2,0 mmol/l, Ca2+ 1,5 mmol/l ja Mg2+ 0,5 mmol/l) ja 1,6 m2:n suuruisilla polysulfonikalvodialysaattoreilla. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään yhteisen kaulavaltimon plakin mukaan: HD-potilaat, joilla oli plakkia, ja potilaat, joilla ei ollut plakkia. Tutkimus suoritettiin Helsingin julistuksen mukaisesti ja hyväksyttiin Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical Universityn eettisessä komiteassa. Jokaiselta osallistujalta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus.

2.2. Kardiovaskulaariset mittaukset

Kardiovaskulaaristen riskimarkkereiden mittaukset, mukaan lukien pulssipaineen (PP), vasemman kammion massaindeksin (LVMI), intima-mediapaksuuden (IMT) ja karotis-femoraalisen pulssiaallon nopeuden (cfPWV) mittaukset suoritettiin ennen viikon puolivälin dialyysi-istuntoa lähtötilanteessa.

Verenpaine mitattiin elohopeapitoisella verenpainemittarilla sen jälkeen, kun potilas oli ollut 15 minuutin ajan selinmakuulla. PP laskettiin systolisena verenpaineena (SBP) vähennettynä diastolisella verenpaineella (DBP).

LVMI arvioitiin kaikukardiografialla. Vasemman kammion diastolinen loppumitta (LVDD), kammioväliseinän paksuus (IVST) ja vasemman kammion takaseinän paksuus (LVPWT) mitattiin. LVMI laskettiin ja normalisoitiin pituudella2.7 (LVMI = LVM/pituus2.7) kuten aiemmin .

IMT arvioitiin yhteisen kaulavaltimon ultraäänitutkimuksella aiemmin kuvatulla tavalla . Keskimääräinen IMT laskettiin kahdenvälisten kaulavaltimoiden kolmen lukeman keskiarvona. HD-potilaat, joilla oli plakkia, määriteltiin paikallisena IMT:n paksuuntumisena ≥ 1,2 mm, joka ei koskenut tasaisesti koko kaulavaltimon seinämää.

Yleisen kaulavaltimon jäykkyyttä arvioitiin cfPWV:llä. cfPWV-arvo mitattiin osallistujien ollessa selinmakuulla Complior SP System -järjestelmällä (Alam Medical, Vincennes, Ranska) .

2.3. Laboratoriotutkimukset

HD-potilaiden paastoverinäytteet otettiin verisuoniliitännän valtimopäästä välittömästi ennen keskiviikon HD-istunnon aloittamista lähtötilanteessa. Albumiinin (Alb), alaniinitransaminaasin (ALT), aspartaattiaminotransferaasin (AST), triglyseridien (TG), kokonaiskolesterolin (Tch), matalan tiheyden lipoproteiinikolesterolin (LDL-C), korkean herkkyyden C-reaktiivisen proteiinin (hsCRP), kreatiniinin (Cr), veren ureatypen (BUN), kalsiumin (Ca) ja fosforin (P) pitoisuudet mitattiin tavanomaisilla laboratoriomenetelmillä automaattisella analysaattorilla. Seerumin intakti lisäkilpirauhashormoni (iPTH) määritettiin immunoradiometrisellä määrityksellä.

Verinäytteet otettiin muovisiin vacutainereihin käyttäen EDTA:ta (1 mg/ml verta) valkosolujen erotuslaskentaa varten. NLR laskettiin neutrofiilien ja lymfosyyttien suhteena valkosolujen erotuslaskennasta.

2.4. Tilastollinen analyysi

Kaikki tiedot analysoitiin käyttäen tilastollista ohjelmistopakettia (SPSS for Windows, versio 20.0, SPSS, USA). Jatkuvien muuttujien tiedot esitettiin keskiarvona ± keskihajonta (±SD). Ryhmien välinen vertailu suoritettiin riippumattomien otosten -testillä. Lisäksi Spearmanin korrelaatiota käytettiin yksimuuttuja-analyysiin ja logistista regressiota monimuuttuja-analyysiin (95 prosentin luottamusväli). Monimuuttuja-analyysiin otetut muuttujat olivat ikä, sukupuoli, diabetes mellitus, HD:n kesto, LDL-C, hsCRP, PP, LVMI ja IMT (≥1,2 mm, plakki). Eloonjäämiskäyrissä käytetty NLR:n raja-arvo määritettiin ROC-käyrän (receiver operating characteristic) avulla. Eloonjäämiskäyrät arvioitiin Kaplan-Meierin analyysillä ja niitä verrattiin log-rank-testillä. Kuolleisuutta ennustavien tekijöiden tunnistamiseksi käytettiin Coxin regressiomallia. Arvoa pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.

3. Tulokset

3.1. Tulokset

3.1. Tulokset. Tutkitun populaation demografiset, kliiniset, laboratorio- ja verisuoniparametrit

Tutkimukseen osallistui yhteensä 268 HD-potilasta, joiden keski-ikä oli 48,7 ± 10,9 vuotta (vaihteluväli 21-78 vuotta) ja keskimääräinen dialyysijakso kuukautta (vaihteluväli 4-146 kuukautta). Potilaiden demografiset, kliiniset, biokemialliset ja vaskulaariset perusominaisuudet kuvattiin taulukossa 1.

3.2. HD-potilaiden ominaisuudet, joilla oli ja joilla ei ollut yhteisen kaulavaltimon plakkia

Lokalisoidun IMT-paksuuden mukaan havaitsimme, että noin 44,4 prosentilla HD-potilaista oli plakkia yhteisessä kaulavaltimossa. Kaikkien HD-potilaiden keskimääräinen NLR-taso oli 3,36, mutta HD-potilailla, joilla oli plakkia, oli korkeampi NLR-taso (). Molempien ryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja seuraavien muuttujien suhteen: ikä, sukupuolijakauma, dialyysin kesto, diabetes, tupakointi, KT/V, Hb, seerumin kreatiniini, BUN, TG, Tch ja LDL-C HD-potilailla, joilla oli plakkia tai joilla ei ollut plakkia. Mielenkiintoista kuitenkin oli, että HD-potilailla, joilla oli plakkia, oli myös korkeampi seerumin hsCRP-taso (taulukko 2).

3.3. NLR:n korrelaatio sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin HD-potilailla

3.4. NLR-taso HD-potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitautikuolema ja kuolemantapaukset kaikista syistä

Tässä tutkimuksessa 88 potilasta 268:sta (32,8 %) kuoli yleisiin syihin 36 kuukauden aikana, ja 62 potilasta 88:sta (70,5 %) kuoli sydän- ja verisuonitautien aiheuttamiin syihin. HD-potilailla, joilla oli sydän- ja verisuonitautikuolema, oli korkeampi NLR-taso (CVD-kuolema vs. eloonjääminen, vs ; ). Ja HD-potilailla, jotka kuolivat yleisiin syihin, oli korkeampi NLR-taso ( vs. ; ) (kuvat 3(a) ja 3(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

Kuva 3

NLR-taso HD-potilailla, joilla on CVD ja kokonaiskuolema. (a) HD-potilailla, jotka kuolivat yleisiin syihin, oli korkeampi NLR-taso. osoittaa merkitsevän eron kaikkien kuolemien ryhmän ja eloonjäämisryhmän välillä (); (b) HD-potilailla, jotka kuolivat sydän- ja verisuonitautien aiheuttamiin syihin, oli merkitsevästi korkeampi NLR-taso. osoittaa merkitsevän eron sydän- ja verisuonitautien aiheuttamiin kuolemiin kuolleiden ryhmän ja eloonjäämisryhmän välillä ().

3.5. NLR yli tai yhtä suuri kuin 3,5 oli yhteydessä korkeaan kokonaisperäiseen ja sydän- ja verisuonitautikuolemaan HD-potilailla

4. Keskustelu

Tässä tutkimuksessa arvioimme NLR:n ennustearvoa sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden ja kuolleisuuden suhteen HD-potilailla. Tulokset osoittivat, että NLR oli korkeamman PP:n, LVMI:n ja IMT:n riippumaton ennustaja. Mielenkiintoista oli lisäksi havaita, että NLR, joka oli suurempi tai yhtä suuri kuin 3,5, oli HD-potilaiden kokonaiskuolleisuuden ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden ennustaja.

Varhaisemmat tutkimukset ovat havainnollistaneet NLR:n ennustearvoa uutena tulehdusmerkkiaineena potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauteja yleisessä väestössä. Hypertensiopotilailla NLR-arvo nousi ja korreloi positiivisesti hyperhomokysteinemian kanssa . Hypertensiopotilaiden nousevan aortan aneurysman patogeneesissä NLR:llä tulehduksen merkkiaineena voi olla tärkeä rooli . Potilailla, joilla oli oireinen välivaiheen kaulavaltimon ahtauma, NLR-arvo oli suurentunut, ja suurentunut NLR-arvo oli riippumaton muuttuja kaulavaltimon plakkien muuttumiselle oireellisiksi . Iskeemisen aivohalvauksen saaneilla potilailla NLR:n dynaamisen muutoksen on osoitettu ennustavan hemorragista transformaatiota trombolyysin jälkeen . ST-nousuinfarktipotilailla NLR oli yhteydessä spontaanin reperfuusion elektrokardiografiseen merkkiin . Potilailla, joille tehtiin ei-kiireellinen perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide, korkeampi NLR-arvo lisäsi sydäninfarktin riskiä toimenpiteen aikana . NLR oli myös merkittävästi yhteydessä mikroverisuonitautiin oireettomilla henkilöillä . Lisäksi äskettäin on raportoitu, että kohonnut NLR oli yhteydessä huonompaan kokonaiseloonjäämiseen muilla kuin syöpäpotilailla . Potilailla, joilla oli perifeerinen valtimotukos, kohonnut NLR oli yhteydessä korkeampaan kuolleisuuteen . Pitkälle edennyttä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kohonnut NLR oli yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen tai sydämensiirron riskiin . Durmus et al. puolestaan havaitsivat, että NLR oli korkeampi sydämen vajaatoimintapotilailla, ja NLR:n raja-arvo 5,1 voi ennustaa sydämen vajaatoimintapotilaiden kuolemaa.

NLR:n ja sydän- ja verisuonitautien välistä yhteyttä on kuitenkin tutkittu vähän CKD-potilailla. Tatar ym. havaitsivat, että NLR:n perusarvo oli itsenäinen kuoleman ennustaja geriatrisilla potilailla, joilla oli vaiheen 3-5 krooninen munuaissairaus. Kocyigit ym. osoittivat, että potilailla, joilla oli korkea NLR, oli huonompi ennuste ja huomattavasti nopeampi eteneminen dialyysihoitoon verrattuna potilaisiin, joilla oli matala NLR. Solak ym. raportoivat, että NLR oli itsenäisesti yhteydessä endoteelin toimintahäiriöön ja saattoi ennustaa yhdistettyjä kardiovaskulaarisia päätetapahtumia riippumatta perinteisistä sekoittavista tekijöistä potilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea CKD. Toistaiseksi NLR:n ennustearvosta hemodialyysipotilailla tiedettiin kuitenkin vain vähän. Tässä tutkimuksessa selvitimme NLR:n ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden ja kuolleisuuden välistä yhteyttä HD-potilailla, ja uskomme, että tämä tutkimus antaa meille uutta valaistusta ja suuntaa tällä alalla.

Krooninen tulehdus on yleinen kroonista munuaissairautta sairastavilla potilailla, ja se voi osaltaan vaikuttaa dialyysipotilaiden sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Lisääntynyt tulehdus ESRD:ssä edistää kardiovaskulaarista sairastuvuutta, joka on johtava kuolleisuuden syy näillä potilailla. Biomarkkereilla on ollut merkittävä rooli sydän- ja verisuonitautien, kuten sydäninfarktin, kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ja aivohalvauksen, ennustamisessa, diagnosoinnissa ja hoidossa. Tulehdusmerkkien merkitystä sydän- ja verisuonitauteihin on tutkittu laajasti, ja C-reaktiivisen proteiinin ja sydän- ja verisuonitautien välillä on aiemmin todettu johdonmukainen yhteys . NLR on uusi biomarkkeri tulehduksen arvioimiseksi, ja sitä on alettu käyttää laajalti eri sairauksista kärsivien potilaiden tunnistamiseen. NLR on biomarkkeri, joka yhdistää kaksi WBC-alatyyppiä, jotka edustavat kahta käänteistä ja toisiinsa liittyvää immuunireittiä. Se oli helppo laskea WBC-eroluvuista, se oli vakaampi mitattavaksi kuin yksittäiset WBC-arvot ja siihen vaikuttivat vähemmän olosuhteet, jotka voisivat muuttaa yksittäisten solujen lukumäärää. Viimeaikainen merkittävä havainto on ollut, että NLR:llä on suurempi ennustettavuus kuin WBC:n kokonaismäärällä tai neutrofiilien määrällä sydän- ja verisuonitautien merkkiaineena, ja se oli hitaasti nousemassa itsenäiseksi hyödylliseksi ennusteparametriksi sydän- ja verisuonitauteihin . Tämän tutkimuksen mukaan NLR:n helppo ja edullinen laboratoriomittaus saattaa antaa merkittävää tietoa sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä ja kuolleisuudesta HD-potilailla.

Neutrofiilien solunulkoiset ansat (NET), jotka Brinkmann ym. löysivät ensimmäisen kerran vuonna 2004, muodostuvat ja vapautuvat aktivoituneista neutrofiileistä NETosis-prosessin aikana, jossa ydinmateriaali vapautuu solunulkoiseen tilaan, mukaan luettuna DNA:ta, sittarelliinoituneita histoneja ja neutrofiilisten granulaarisen granulaation entsyymejä . Tämä löytö valaisee uudella tavalla neutrofiilien roolia elimistön epäspesifisessä immuunivasteessa. Vaikka NET:ien suotuisa vaikutus taudinaiheuttajien torjunnassa on vahvistettu monissa kliinisissä löydöksissä, on saatu lisänäyttöä siitä, että NET:t voivat edistää tulehdusreaktioita ja aiheuttaa kudosvaurioita . Lisäksi verenkierrossa olevan soluvapaan DNA:n, joka on NET:ien muodostumisen tekijä, on osoitettu edistävän tulehdusta ja ennustavan kuolleisuutta HD-potilailla . Samaan aikaan Qin ym. raportoivat, että NETosis-markkerit, mukaan lukien neutrofiilielastaasi ja proteinaasi 3, korreloivat positiivisesti absoluuttisen neutrofiilimäärän kanssa tyypin 1 diabetespotilailla . Kaikki nämä havainnot viittaavat siihen, että NET:ien muodostuminen voi olla yksi niistä mahdollisista mekanismeista, joiden avulla kohonnut NLR on yhteydessä korkeampaan kuolleisuuteen. Valitettavasti NET:ien ja NLR:n välisestä suhteesta HD-potilailla on vain vähän tutkimustietoa.

Tämän tutkimuksen tietyt rajoitukset on tunnustettava. Ensinnäkin tutkimuksessamme potilaat valittiin vain sairaalamme dialyysikeskuksesta eikä yleisestä väestöstä; näin ollen tämä ei ehkä heijasta tarkasti yleistä väestöä. Toiseksi mittasimme NLR:n vain kerran, vaikka sarjamittaukset olisivat olleet informatiivisempia. Kolmanneksi tutkimme vain NLR-arvon vaikutusta sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin ja kuolleisuuteen HD-potilailla. Emme kuitenkaan ole vielä verranneet NLR:n ennustearvoa muihin yksinkertaisiin tulehdusmarkkereihin, kuten valkosolujen kokonaismäärään ja verihiutaleiden ja lymfosyyttien suhteeseen; näin ollen emme tehneet johtopäätöstä siitä, mikä oli paras biomarkkeri ennustamaan sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ja kuolleisuutta HD-potilailla. Vaikka havaitsimme, että suurentunut NLR oli yhteydessä korkeampaan kuolleisuuteen HD-potilailla, sen mahdollinen molekyylimekanismi ei ollut vielä selvillä.

5. Johtopäätökset

Tämä tutkimus osoitti, että korkea NLR-arvo liittyi lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin. NLR-arvo suurempi tai yhtä suuri kuin 3,5 ennusti HD-potilaiden kokonaiskuolemaa ja sydän- ja verisuonitautikuolemaa. Näin ollen NLR-arvo, joka on helposti saatavilla ja edullinen, voi olla uusi biomarkkeri tulehduksen arvioimiseksi ja suuren sydän- ja verisuonitauti- ja kuolemanriskin tunnistamiseksi HD-potilailla. On kuitenkin vielä monia ongelmia, jotka vaativat lisätutkimuksia, kuten korkean NLR-arvon vaikutuksen mekanismi HD-potilaiden sydän- ja verisuonitauteihin ja kuolemaan sekä korkean NLR-arvon vaikutus erityyppisiin sydän- ja verisuonitauteihin, jotta löydämme lopulta halvan, luotettavan ja riippumattoman sydän- ja verisuonitautien ja kuoleman ennustavan biomarkkerin HD-potilailla.

Kilpailevat intressit

Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia intressejä.

Kiitokset

Tätä työtä ovat tukeneet Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (National Natural Science Foundation of China) (81670673), Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (National Natural Science Foundation of China) (81200543) ja Pekingin luonnontieteellinen säätiö (Pekingin luonnontieteellinen säätiö) (7142057).