Free Press

Abstract

Kuvaamme potilaan, jolla oli 35 vuoden ajan ollut vakava krooninen lantionpohjan kipuoireyhtymä (CPPS), joka ei reagoinut riittävästi erilaisiin lääkehoitoihin ja muihin eri asiantuntijoiden antamiin hoitoihin. Jatkuvan kroonisen kivun lisäksi hän kärsi viikon mittaisista lisääntyneen kivun jaksoista, joilla ei ollut havaittavaa laukaisevaa tekijää. Ensimmäisellä tapaamiskerralla potilas oli erityisen vaikeassa kipuvaiheessa. Hän käytti neljää eri kipulääkettä. Terapeuttisen paikallispuudutuksen (neuraalisen hoidon) osalta teimme suprapubisen injektion 1-prosenttista prokaiinia infiltroimalla vesikoprostaattista pleksusta. Vain muutamaa minuuttia myöhemmin kipu väheni merkittävästi. Vaikutuksen ylläpitämiseksi ja lisäämiseksi entisestään suoritimme injektion vielä kuusi kertaa. Potilas vähitellen vähensi ja lopetti kaikki lääkkeet ja on siitä lähtien ollut vapaa kivusta ja epämukavuudesta. Tämä on ensimmäinen raportti onnistuneesta vesikoprostaattisen pleksuksen terapeuttisesta infiltraatiosta paikallispuudutteella (LA) potilaalle, jolla on CPPS, joka on ollut refraktaarinen erilaisille hoidoille useiden vuosien ajan. Mahdollinen selitys voi olla se, että kipua ja neurogeenistä tulehdusta ylläpitävät positiiviset takaisinkytkennät häiriintyvät LA-infiltraatiolla. Tämä voi johtaa kipua käsittelevien järjestelmien uuteen organisoitumiseen (itseorganisoitumiseen).

1. Johdanto

Krooninen lantionpohjan kipuoireyhtymä (CPPS) – jota miehillä kutsutaan myös krooniseksi (abakteeriseksi) eturauhastulehdukseksi (CP) – on yleinen kliininen oireyhtymä, jolle on ominaista kipu ja toiminnalliset urogenitaalihäiriöt. Kansallinen terveysinstituutti (National Institute of Health, NIH) luokittelee CPPS:n kategoriaan III kuuluvaksi eturauhastulehdukseksi ((I) akuutti bakteeriperäinen eturauhastulehdus, (II) krooninen bakteeriperäinen eturauhastulehdus, (III) krooninen eturauhastulehdus/CPPS ja (IV) oireeton tulehduksellinen eturauhastulehdus).

Epidemiologia. CP/CPPS:n esiintyvyys on 2-10 % ja suurin viidennellä elinvuosikymmenellä.

Oireet. Tyypillisesti kipua esiintyy syvällä vatsassa, välilihassa, peniksessä ja kiveksissä. Se voi aiheuttaa oireita, kuten dysuriaa, jäännösvirtsan tuntemusta, pysyvää kiireellisyyttä, pollakisuriaa, nokturiaa, virtsarakon tukkeutumista tyhjenemishäiriöineen ja patologista ulosteen kiireellisyyttä tai vierasesineen tuntemusta peräaukossa.

Etiologia. CPPS:n etiologiaa ei tunneta. Häiriöt eivät korreloi eturauhasen tulehduksen histologisten merkkien kanssa.

Diagnoosi ja erotusdiagnostiikka. CPPS on poissulkudiagnoosi ilman kansainvälisesti standardoitua diagnostista menettelyä. Poissuljettavia ovat muun muassa krooninen bakteeriperäinen eturauhastulehdus, virtsaputkentulehdus, urogenitaalinen pahanlaatuinen sairaus, striktuura, neurologiset häiriöt, joihin liittyy virtsarakon toiminnan heikkeneminen, ja psykologiset tekijät.

Hoitovaihtoehdot. Hoitostrategiasta ei ole kansainvälistä konsensusta. Useimmille potilaille annetaan empiirisesti antibiootteja bakteeriperäistä eturauhastulehdusta epäiltäessä, usein yhdessä alfasalpaajien kanssa. Lisäksi käytetään muita oireita vähentäviä lääkkeitä ja toimenpiteitä sekä tietyissä tapauksissa fysioterapiaa ja psykologista hoitoa . Tehokkuuden kannalta mikään näistä hoidoista ei tarjoa merkittävää hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna, eikä mitään niistä voida suositella monoterapiana .

Miehen pikkulantion autonomisen hermoston anatomia . Virtsaputkien, virtsarakon, siemennesteen ja eturauhasen hermotus tapahtuu pääasiassa autonomisen hermoston kautta. Sen sympaattiset ja parasympaattiset kuidut sekoittuvat alemmassa hypogastrisessa pleksuksessa. Eturauhaseen ja virtsarakkoon yhdistyvät kuidut muodostavat elinten läheisyydessä läheisesti toisiinsa liittyvät plexus vesicalis ja prostaticus (”vesicoprostatic plexus”). Lisäksi nociceptiiviset sympaattiset afferentit kulkevat samansuuntaisesti viskeraalisten efferenttien aksonien kanssa.

2. Tapausselostus

Raportoimme 55-vuotiaasta miehestä, jolla yliopistollisen sairaalan urologian erikoislääkäreillä oli diagnosoitu CPPS ja joka oli ohjattu meille kivunhoitoa varten paikallispuudutteilla (neuraalihoito).

2.1. Tapausselostus

2.2. Tapausselostus

Tapausselostus

Anamneesi ja löydökset

Ensimmäisessä konsultaatiossaan kanssamme potilas kertoi kivusta ja muista vaivoista, jotka alkoivat 35 vuotta aiemmin kosteassa kellarissa pidettyjen juhlien jälkeen katoamatta sen jälkeen. Samana yönä ilmeni pollakisuriaa ja dysuriaa, ja potilas totesi pysyvästi kivuliaan vierasesineen tuntemuksen eturauhasen ja peräaukon alueella sekä perineaalisesti. Lisäksi hän valitti polttavaa tunnetta virtsaputkessa, hieman vähentynyttä virtsaneritystä ja vaihtelevasti esiintyvää nokturiaa. Jatkuvan kroonisen kivun lisäksi potilas kärsi viikosta kuukauteen kestäneistä lisääntyneistä kipukohtauksista, joilla ei ollut havaittavaa laukaisevaa tekijää. Kaiken kaikkiaan kipu ja muut oireet etenivät ajan myötä.

Vuosien mittaan tehtiin erilaisia urologisia erikoistutkimuksia ja useita hoitokokeiluja erilaisilla empiirisillä antibioottihoidoilla ja kipulääkkeillä. Myös hermostimulaatiohoitoa sovellettiin, ja molempien siemenrakkuloiden koekirurginen poisto ja peräaukon laajennusleikkaus tehtiin. Mikään näistä toimenpiteistä ei johtanut kivun tai muiden oireiden paranemiseen. Tämän jälkeen urologit ohjasivat potilaan meille LA:lla tehtävää koeponnistuskipuhoitoa varten.

Ensimmäisellä konsultaatiokerralla potilas oli erityisen vaikeassa kipuvaiheessa. Hän valitti jatkuvaa kipua ja epämukavuutta perineaalisesti ja eturauhasen, peräaukon ja virtsaputken alueilla, mihin liittyi pollakisuriaa, dysuriaa ja nokturiaa (yli kymmenen kertaa yössä). Tämän vuoksi elämänlaatu oli suuresti heikentynyt. Potilas oli epätoivoinen eikä uskonut, että häntä voitaisiin enää auttaa.

Yhdeksän vuoden ajan hän käytti analgeettisesti tehokasta epilepsialääkettä, gabapentiinia, sekä ei-steroidista tulehduskipulääkettä diklofenaakkia, opioidia oksikodonia ja kipua muokkaavaa trisyklistä masennuslääkettä, amitriptyliiniä.

National Institutes of Healthin kroonisen eturauhastulehduksen oireindeksin (NIH-CPSI) tuloksena saatiin 39 pistettä (kipu: 18; virtsaamisoireet: 10; vaikutus elämänlaatuun: 11). Peräsuolen tunnustelussa potilas tunsi kipua lantion alaosassa, kun taas eturauhanen oli huomaamaton, kuten äskettäin tehdyssä ultraäänitutkimuksessa, jossa oli havaittu 50 ml jäännösvirtsaa. PSA-arvo todettiin 0,4 ng/ml.

2.2. Hoito ja jatkokehitys

Hoitomme koostui suprapubisesta injektiosta, jossa oikealle ja vasemmalle annettiin kumpikin 5 ml 1-prosenttista prokaiinia suprapubisesti infiltroimalla vesikoprostaattista pleksusta (neuraalihoidon mukaisesti). Tässä injektiossa pistoskohta on suoraan pektineaalisen linjan (pecten ossis pubis) takana, 5 cm lateraalisesti symphyysin keskeltä. Punktion suunta on 45° sekä mediaalisesti että kaudaalisesti. Neulan kärjen on aina pysyttävä vatsakalvon ulkopuolella paravesikaalisessa sidekudoksessa, jossa vegetatiiviset hermosäikeet sijaitsevat. Pistosyvyys kuvatulla potilaalla oli 7 cm, ja neulamitta oli 23,5 (0,6 mm).

Vain muutama minuutti ensimmäisen injektion jälkeen kipu väheni merkittävästi ja pysyvästi tasolle, jota potilas ei ollut kokenut vuosiin (hänen omien sanojensa mukaan: 90 %:n parannus kaikista oireista). Seuraavien päivien aikana potilas koki kivun ja muiden oireiden vähenevän edelleen ja pysyvästi merkittävästi. Seuraavassa konsultaatiossa kahden viikon kuluttua NIH-CPSI antoi 11 pistettä (kipu: 3; virtsaamisoireet: 4; vaikutus elämänlaatuun: 4). Vaikutuksen ylläpitämiseksi ja lisäämiseksi entisestään suoritimme prokaiinin suprapubisen injektion vielä yhteensä kuusi kertaa, aluksi kerran kuukaudessa ja myöhemmin puolivuosittain. Jokaisen injektion myötä kivut vähenivät edelleen, kunnes kipu ja epämukavuus loppuivat. Relapseja esiintyi harvemmin, niiden voimakkuus oli huomattavasti vähäisempi ja kesto huomattavasti lyhyempi, keskimäärin kolme päivää. Jopa oireettomat jaksot pitenivät. Potilas vähensi diklofenaakin ja oksikodonin määrää oma-aloitteisesti ja lopetti molemmat lääkkeet kokonaan viidennen konsultaation jälkeen. Seitsemän hoidon jälkeen hän pystyi myös lopettamaan Gabapentiinin ja Amitriptyliinin ja pysyi vaivatta (NIH-CPSI: 0 pistettä), mikä vaikutti myönteisesti myös hänen psyykkiseen ja sosiaaliseen eheyteensä.

2.3. Haittavaikutukset

Haittavaikutuksia ei havaittu.

3. Keskustelu

3.1. Haittavaikutukset. Patofysiologiset näkökohdat

Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen kuvaus tulenkestävän CPPS:n onnistuneesta hoidosta infiltroimalla plexus vesicoprostaticus vesicoprostaticus LA:lla.

Kroonisen kivun ja tulehduksen synnyssä ja ylläpidossa sympaattisella hermostolla on tärkeä rooli. Mukana on erilaisia mekanismeja, jotka toisinaan vahvistavat toisiaan positiivisen palautteen kautta, mikä johtaa toiminnallisiin ja rakenteellisiin hermosolumuutoksiin. Jäljempänä kuvattujen patomekanismien uskotaan liittyvän myös CPPS:ään.

3.1.1. Refleksivaste nociceptivisiin ärsykkeisiin

Viskeraaliset ja somaattiset nociceptiviset afferentit konvergoituvat selkäytimessä samoihin monireseptivisiin takasarven neuroneihin (wide dynamic range neurons/WDR-neuronit) . Siitä seuraavat piirit eroavat toisistaan: (1) sivusarven kautta vegetatiivisiin ytimiin, joissa aktivoituvat viskeraalista, kutaanista ja lihaksistoa hermottavat sympaattiset efferentit; (2) etusarven kautta luurankolihaksistoon; (3) aivoihin .

Nociceptiiviset prosessit laukaisevat refleksivasteen, joka välittyy pääasiassa sympaattisen järjestelmän välityksellä, ja se tapahtuu viskeraalisten, viskeraalisten ja kutaanis-kutaanisten, viskeraalis-somaattis-motoristen ja reflektoristen ratojen kautta . Vastaavilla projektiovyöhykkeillä tämä voi johtaa kipuun, lisääntyneeseen lihasjänteyteen ja siihen liittyvän sisäelimen säätelyhäiriöön sekä verenkierron muutoksiin, ihon turgorin lisääntymiseen ja tiettyjen ihoalueiden hyperalgesiaan (perifeerinen herkistyminen). Tämä lisää edelleen sympaattista aktiivisuutta (positiivinen palaute).

3.1.2. Sympaattis-afferenttinen kytkentä ja sympaattinen itäminen

Jäljempänä kuvatut prosessit johtavat edellä mainitun positiivisen palautteen lisävahvistumiseen. Tärkeä tekijä näiden iteratiivisten silmukoiden kehityksessä tunnetaan nimellä ”sympaattis-afferenttinen kytkentä” . Patologisissa tiloissa perifeeristen sympaattisten efferenttien hermojen ja afferenttien nokiseptiivisten neuronien välillä voi esiintyä sensorista kytkentää tuottamalla eräänlainen oikosulku. Nociceptiiviset afferentit ilmentävät adrenergisiä reseptoreita ja voivat siten tulla alttiiksi noradrenaliinille, minkä seurauksena efferentti sympaattinen järjestelmä kytkeytyy afferenttiin nociceptiiviseen järjestelmään: nyt lisääntynyt sympaattinen aktiivisuus aiheuttaa nociceptiivisten afferenttien kiihottumisen, mikä synnyttää kipuaistimuksen.

Myös sympaattisena itämisenä tunnettu prosessi johtaa analogiseen positiiviseen takaisinkytkentään, jossa sympaattiset kuidut muodostavat tulehdusolosuhteissa korimaisia rakenteita nociceptiivisten afferenttien dorsaalisiin juuriganglioihin (DRG) . Positiivisen palautteen (iteraation) kannalta vähäiset lisäärsykkeet (perifeeriset tai sentraaliset) voivat tässä tilanteessa riittää aiheuttamaan voimakasta kipua .

3.1.3. Synaptinen pitkäaikaispotentiaatio (LTP)

Neuronaalinen aktiivisuus, joka lisääntyy nociceptiivisten prosessien yhteydessä, voi johtaa synaptiseen pitkäaikaispotentiaatioon (LTP) selkäytimen ja sympaattisten ganglioiden tasolla herkistymisprosessin merkityksessä. Synaptinen siirto muuttuu siten, että johdonmukainen presynaptinen stimulaatio voi johtaa postsynaptisen vasteen potensoitumiseen. Tällaiset neuroplastiset muutokset (”kipumuisti”) voivat aiheuttaa sen, että kipua syntyy edelleen senkin jälkeen, kun kivun aiheuttaja on hävinnyt. Itse asiassa potilas kertoi, että kivun lisääntyminen tapahtui yllättäen, eli ilman somaattisia tai psyykkisiä laukaisijoita.

3.1.4. Inhibitoriset mekanismit

Gate Control -teoria käsittelee takasarven afferenttien tulo-ohjausta . Paksujen Aβ-kuitujen aktiivisuus estää inhiboivien interneuronien kautta siirtymistä perifeeristen nociceptiivisten afferenttien ja takasarven neuronien välillä. Kollateraaliset, ohuemmat Aδ- ja C-kuidut toisaalta kumoavat tämän presynaptisen eston, joten nokseptiset ärsykkeet kulkevat esteettä eteenpäin (”portti aukeaa”). Aivokuoren ja aivorungon ohjaamat laskevat radat harjoittavat normaalisti presynaptista inhibitiota takasarven neuroneihin (”portti sulkeutuu”).

Tulehduksellisten kiputilojen yhteisenä piirteenä on laskevan inhibition väheneminen . Myös negatiiviset tunteet voivat kumota laskevaa inhibitiota ja siten johtaa lisääntyneeseen nokiseptiivisten signaalien välittämiseen aivoihin.

3.1.5. Neuroimmunologinen vuorovaikutus

Kivun lisäksi tulehdus on osa CPPS:ää. Sympaattinen hermosto vaikuttaa immunologisiin prosesseihin. Proinflammatoriset sytokiinit voivat tietyissä olosuhteissa indusoida α1A-adrenoreseptoreiden ilmentymistä immuunisoluissa, minkä kautta noradrenaliini indusoi lisääntynyttä interleukiini (IL-) 6:n, IL-1β:n, tuumorinekroositekijä (TNF) α:n ja IL-8:n tuotantoa . Tämä puolestaan johtaa neutrofiilisten granulosyyttien lisääntyneeseen kertymiseen ja käynnistää humoraalisen immuunivasteen . Noradrenaliinin lisäksi postganglioniset sympaattiset aksonit erittävät myös neuropeptidejä, kuten aine P:tä ja erilaisia prostaglandiineja. Nociceptiiviset C-kuidut erittävät myös perifeerisesti neuropeptidejä, kuten aine P:tä, neurokiniini A:ta ja kalsitoniinigeeniin liittyvää peptidiä (CGRP) . Nämä neuropeptidit aiheuttavat vasodilataatiota ja lisäävät verisuonten läpäisevyyttä plasman ekstravasaatiolla , säätelevät sileiden lihassolujen tonusta ja niillä on suora proinflammatorinen vaikutus (neurogeeninen tulehdus) . IL-1β puolestaan lisää aineen P synteesiä sympaattisissa ganglioissa ja stimuloi sen eritystä afferenteista hermopäätteistä . Lymfosyytit ja makrofagit puolestaan tuottavat ja erittävät aine P:tä , mikä johtaa edelleen neurogeenisen tulehduksen positiiviseen takaisinkytkentään.

3.2. Paikallispuudutteiden terapeuttisen injektion vaikutusmekanismit

Paikallispuudutteiden (LA) hyvin suunnatulla injektoinnilla (neuraaliterapia) voidaan puuttua suoraan kuvattuihin patomekanismeihin eri tasoilla .

Toistuva käyttö voi mahdollistaa kipua käsittelevien järjestelmien autoregulaation, joka johtuu positiiviseen takaisinkytkentäjärjestelmään patologisesti vangittujen neuronaalisten refleksiokaarien lyhytaikaisesta keskeytymisestä . Kliiniset havainnot viittaavat siihen, että tämä voi myös ratkaista rakenteellisen sympaattis-afferenttisen kytkennän . On osoitettu, että LA, mukaan lukien prokaiini, vähentävät sympaattista itämistä selkäydinganglioissa, joissa spontaani aktiivisuus on lisääntynyt, ja estävät epäsuorasti synaptisen pitkäaikaispotentiaation induktiota estämällä solunulkoisen signaalin säätelemää proteiinikinaasia . Toistuva LA:n aiheuttama herkistyneiden nociceptiivisten afferenttien neuronien esto mahdollistaa myös hermosolukeskusten plastisten muutosten muokkaamisen (”kipumuisti”) .

Kipua estävien järjestelmien (portinhallinta) tapauksessa tavoitteena on oltava portin sulkeminen. Tämä voidaan saavuttaa injektiohoidolla kahden mekanismin avulla: (1) pisto aktivoi paksut kuidut ja (2) LA estää ohuet kuidut . Lisäksi lidokaiini ja prokaiini pieninä pitoisuuksina tehostavat glysiinireseptorien, selkäytimessä vallitsevien inhiboivien reseptorien ja selkäytimessä presynaptista inhibitiota välittävien reseptorien toimintaa .

LA:lla on myös anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja ne voivat säädellä edellä kuvattua sympaattisesti välitettyä neurogeenistä tulehdusta . Niiden vaikutus avautuu tulehduskaskadin eri tasoilla ja ne vaikuttavat erilaisten tulehduksen välittäjäaineiden synteesiin ja vapautumiseen .

Lopulta LA:t ovat myös antibakteerisia, antiviraalisia ja antifungaalisia . Tämä tulee kuitenkin kyseeseen CPPS:ssä vain poikkeuksellisesti, sillä yleensä kyseessä ei ole infektio.

3.2.1. Prokaiinin edut

Käytämme prokaiinia injektiohoidoissa, koska sillä on joitakin etuja muihin LA:han verrattuna. Näin ollen pitkäaikaisia haittavaikutuksia ei ole raportoitu yli 100 vuoteen . Uudemmilla, pitkävaikutteisilla LA:illa on epäsuotuisampi sivuvaikutusprofiili . Lisäksi injektiohoidon vaikutukset eivät riipu LA:n farmakologisesta vaikutusajasta. Päinvastoin, elimistön varhaisen autoregulaation mahdollistamiseksi on tärkeää keskeyttää kivun ja tulehduksen positiivinen palaute mahdollisimman lyhyeksi ajaksi . Lisäksi toisin kuin amidirakenteinen LA, esterirakenteinen prokaiini edistää mikroverenkiertoa injektiokohdassa paitsi sympatolyyttisen vaikutuksen myös farmakologisen vaikutuksen avulla.

Prokaiinin alhaisen diffuusiokapasiteetin vuoksi vaikutus on paikallisesti rajoitettu ja siksi helposti hallittavissa . Prokaiinista 95 % hajoaa paikallisesti pseudokoliiniesteraasin avulla, joten aineenvaihduntaa ei juurikaan kuormiteta.

4. Johtopäätökset

Havaintomme ja pohdintamme viittaavat siihen, että CPPS:n patofysiologiassa lukuisilla positiivisilla takaisinkytkentäsilmukoilla (”circuli vitiosi”, joita sympaattinen hermosto ylläpitää) on tärkeä rooli kivun ja neurogeenisten tulehdusprosessien kannalta. Positiiviset takaisinkytkentäsilmukat voidaan katkaista prokaiinia sisältävillä injektiohoidoilla (neuraalihoito), mikä antaa kipua käsittelevälle järjestelmälle mahdollisuuden järjestäytyä uudelleen. Kuvatut patomekanismit ja paikallispuudutteen injektiohoidon vaikutusmekanismit ovat hämmästyttävän yhteneväiset, joten jälkimmäinen vaikuttaa loogiselta CPPS:n hoidolta. Kliinisten tutkimusten on vahvistettava, voidaanko esitellyn uuden hoitovaihtoehdon tehokkuus yleistää.

Lyhenteet

CGRP:	Calcitonin gene-related peptide
CP:	Krooninen eturauhastulehdus
CPPS:	Krooninen lantion kipuoireyhtymä
DRG:	Dorsaaliset juurigangliot
IL:	Interleukiini
LA:	Lokaalipuudutusaineet
LTP:	Pitkäkestoinen potentiaatio
TNF:	Tuumorinekroositekijä.

Suostumus

Tekijät vahvistavat, että tapauskertomuksessa kuvattu potilas on antanut tietoon perustuvan suostumuksensa tapauskertomuksen julkaisemiseen.

Erityiskonfliktit