Oikeanpuoleinen vs. vasemmanpuoleinen paksusuolisyöpä

H&O Mikä on oikeanpuoleisen vs. vasemmanpuoleisen paksusuolisyövän määritelmä?

AV American Society of Clinical Oncologyn (ASCO) vuosikokouksessa 2016 esittelemässämme Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405 -tutkimuksen analyysissä määrittelimme oikeanpuoleisen paksusuolensyövän paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen paksusuolen oikeanpuoleiseksi syöväksi. Vasemmanpuoleinen paksusuolisyöpä käsittää pernaflexuurin syövän ja pernaflexuurista distaalisten alueiden syövän, mukaan lukien peräsuolen. Poikittainen paksusuoli yhdistää vasemman ja oikean puolen, ja se on keskimäärin huomattavasti lyhyempi kuin oikea ja vasen puoli. Siellä esiintyy vähemmän syöpiä, ja selvyyden vuoksi jätimme analyysistämme pois potilaat, joilla oli paksusuolen poikkisuolen syöpä. Itse asiassa näiden tapausten lisääminen joko vasemmalle tai oikealle puolelle ei muuttanut tuloksiamme.

H&O Mitkä ovat oikeanpuoleisten ja vasemmanpuoleisten kasvainten erityispiirteet?

AV Jos ajattelemme asiaa embryologisesti, paksusuolen oikeanpuoleinen puolisko syntyy välikarsinasta ja vasemmanpuoleinen puolisko jälkimmäisestä suolesta. Poikittainen paksusuoli koostuu molempien rakenteiden osista. On ajateltu, että enemmän poikittaista paksusuolta on peräisin keski- kuin takaruumiista, vaikka tämä on varsin vaihtelevaa.

Olemme vasta viime aikoina, viimeisten 5-10 vuoden aikana, todenneet, että paksusuolen osat, jotka ovat peräisin keski- ja takaruumiista, ovat erilaisia. Olemme esimerkiksi havainneet, että litteitä polyyppeja esiintyy todennäköisemmin oikealla kuin vasemmalla puolella. Nämä poikkeavat puutarhamaisista polyypeistä, jotka tyypillisesti synnyttävät syöpää.

Oikeanpuoleiset kasvaimet kehittyvät todennäköisemmin potilailla, joilla on geneettinen alttius paksu- ja peräsuolisyövälle, mukaan lukien potilaat, joilla on Lynchin oireyhtymä tai mikrosatelliitti-instabiliteetti. Lisäksi kasvaimet, joissa on BRAF-mutaatioita, jotka ovat huono ennuste paksu- ja peräsuolisyövässä, esiintyvät myös todennäköisemmin oikealla puolella.

Toinen ero oikeanpuoleisten ja vasemmanpuoleisten syöpien välillä on se, että oikeanpuoleiset paksusuolisyövät diagnosoidaan yleensä paljon myöhemmin kuin vasemmanpuoleiset paksusuolisyövät. Tämä kliininen havainto kuvastaa sitä, että oikeanpuoleiset paksusuolisyövät aiheuttavat oireita vasta, kun ne ovat suhteellisen pitkälle edenneet. Paksusuolen oikealla puolella uloste on nestemäistä, ja paksusuoli on suuri ja leveä rakenne, joten suolisto-oireet, jotka tyypillisesti ilmoittavat paksusuolisyövän olemassaolosta – kuten kipu, kouristukset tai tukkeutuminen – ilmaantuvat vasta sitten, kun laajalle levinnyt kasvain on muodostunut, toisinaan useiden vuosien kuluessa.

H&O Millaisia eroavaisuuksia geeniekspressiivisissä profiileissa on havaittu?

AV Alamme vasta äskettäin tutkia ja lajitella molekulaarisia eroavaisuuksia molempien puoliskojen kasvainten välillä. Useat eri ryhmät ovat keksineet oman versionsa molekulaarisista alatyypeistä. Guinney ja kollegat julkaisivat johtavan tutkimuksen aiheesta vuonna 2015 Nature Medicine -lehdessä. Tarkastelemalla erilaisia ilmentymismatriiseja he päätyivät neljään hyvin määriteltyyn alatyyppiin (jotkut ryhmät ovat määritelleet viisi alatyyppiä), jotka kuvastavat tapoja, joilla paksusuolisyöpä käyttäytyy biologisesti. Nämä tyypit eivät jakaudu satunnaisesti eri puolille paksusuolta, vaan ne ovat yleensä jommallakummalla puolella. Viime kädessä tärkeintä ei ole kasvaimen puolittuneisuus, koska puolittuneisuus on vain korvike niille kasvaintyypeille, joilla on taipumus esiintyä kyseisellä puolella.

H&O Missä tutkimuksissa on tarkasteltu kasvaimen puolittuneisuuden ennustetta tai ennustearvoa?

AV Tietääkseni ensimmäinen tutkimus, jossa havaittiin eroja lopputuloksessa, oli O’Dwyerin ja kollegoiden Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB -tutkimus, joka ilmestyi Journal of Clinical Oncology -lehdessä vuonna 2001. Yhteensä 1120 potilasta, joilla oli metastasoitunut paksu- ja peräsuolisyöpä, jaettiin satunnaisesti yhteen viidestä haarasta. Tutkijat havaitsivat, että elossaoloaika oli 15,8 kuukautta potilailla, joilla oli vasemmanpuoleinen primaarikasvain, ja 10,9 kuukautta potilailla, joilla oli oikeanpuoleinen kasvain, eli ero oli noin 5 kuukautta. Johtuiko tämä siitä, että hoito tehosi paremmin potilailla, joilla oli vasemmanpuoleinen kasvain, vai oliko näiden potilaiden ennuste parempi? Tutkimuksessa ei pystytty vastaamaan tähän kysymykseen.

Analysoimassamme CALGB/SWOG 80405 -tutkimuksessa osoitimme, että kasvaimen kyljellisyydellä on sekä ennusteellista että ennustearvoa metastasoituneessa paksusuolen ja peräsuolen syövässä. Yksi tämän tutkimuksen eduista oli se, että kokonaiselossaoloaika (OS) ja etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) eivät eronneet toisistaan sen mukaan, saivatko potilaat bevasitsumabia (Avastin, Genentech) tai setuksimabia (Erbitux, Lilly) 5-Fluorourasiilia (5-FU), leukovorinia ja oksaliplatiinia (FOLFOX) sisältävän solunsalpaajahoidon vai 5-FU:n, leukovorinin ja irinotekaanin (FOLFIRI) sisältävän solunsalpaajahoidon lisänä. Havaitsimme, että oikean puolen kasvaimet erosivat kliinisesti vasemman puolen kasvaimista. Potilailla, joilla oli KRAS-villiä tyyppiä oleva tauti, OS ja PFS olivat paremmat niillä, joilla oli vasemmanpuoleinen primaarikasvain. Lisäksi OS ja PFS olivat paremmat bevasitsumabilla kuin setuksimabilla potilailla, joilla oli oikeanpuoleinen primaarikasvain. Näin ollen bevasitsumabi saattaa olla parempi ensilinjan hoito potilaille, joilla on oikeanpuoleinen primaarikasvain, KRAS-statuksesta riippumatta.

Kasvaimen puolittaisuus antoi myös ennustearvoa tutkimuksessa, jonka Tejpar ja kollegat julkaisivat JAMA Oncology -lehdessä vuonna 2016. Tämä retrospektiivinen analyysi potilaista, joilla oli RAS-villiä tyyppiä oleva metastaattinen paksusuolen ja peräsuolen syöpä, CRYSTAL- (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) ja FIRE-3-hankkeista (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer), osoitti, että niillä potilailla, joilla oli ollut vasemmalle puolelle sijoittuva kasvain, oli hoitomuodosta riippumatta paremmat ennustearvot – heidän käyttöikänsä (OS), elossaoloaikansa kestoajan (PFS) ja objektiivisen vasteen osuutensa (objective response rate) olivat kaikki parempia. Tutkimuksessa havaittiin myös, että potilaat, joilla oli vasemmanpuoleinen kasvain, hyötyivät enemmän ensilinjan hoidosta FOLFIRI:llä ja setuksimabilla kuin pelkällä FOLFIRI:llä tai FOLFIRI:llä ja bevasitsumabilla. Oikeanpuoleisia kasvaimia sairastavat potilaat saivat vain vähän hyötyä näistä vakiohoidoista.

Nämä Euroopassa tehdyt tutkimukset osoittavat johdonmukaisesti, että potilaat pärjäävät paljon paremmin setuksimabilla kuin bevasitsumabilla, kun taas meidän työmme täällä Yhdysvalloissa ei ole osoittanut setuksimabin paremmuutta bevasitsumabiin verrattuna. Olemme ponnistelleet selittääksemme tätä tulosten eroa.

Yksi ero on se, että noin kolmasosalla tutkimuksemme väestöstä – Yhdysvalloista ja Kanadasta – oli oikeanpuoleinen syöpä, kun taas FIRE-3-populaatiossa – Saksasta ja Itävallasta – vain 22 prosentilla oli oikeanpuoleinen syöpä. Oletimme, että suhteellinen puolittuneisuuden epätasapaino on saattanut johtaa huonompiin hoitotuloksiin yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa setuksimabia saaneilla potilailla, koska tässä ryhmässä oikeanpuoleisten kasvainten osuus oli suurempi. Siksi teimme mallinnustutkimuksen, jossa painotimme potilasnäytettämme siten, että se kuvastaa samaa vasemman ja oikean puolen jakaumaa kuin FIRE-3-populaatiossa. Havaitsimme, että kasvaimen puolisuus selitti osan näiden kahden tutkimuksen välisestä erosta, mutta ei kaikkea.

Toinen tärkeä seikka näissä kahdessa tutkimuksessa ja muissa samankaltaisissa tutkimuksissa on se, että vain ensilinjan hoito oli pakollista. Tämä tarkoittaa, että myöhempien hoitojen vaikutuksia on käytännössä mahdotonta karsia pois ja että osa eroista voi johtua esimerkiksi hoitomalleista.

Kaikki tutkimukset – CALGB/SWOG 80405, FIRE-3 ja CRYSTAL – ovat osoittaneet, että endoteelikasvutekijän reseptorin (EGFR) vasta-aineet eivät keskimäärin tuota merkittävää hyötyä potilaille, joilla on oikeanpuoleinen syöpä, RAS-statuksesta riippumatta. Pitääkö tämä paikkansa kaikkien potilaiden kohdalla, vai voisiko olla joitakin potilaita, jotka voisivat hyötyä näistä aineista? Ovatko nämä setuksimabin ensilinjan käyttöä koskevat tiedot lisäksi sovellettavissa setuksimabin käyttöön toisen linjan aineena?

Kahdessa tutkimuksessa on selvitetty, miten kasvaimen puolisuus voi vaikuttaa siihen, miten hyvin setuksimabi toimii ensilinjan hoidon jälkeen. Brulén ja kollegoiden tekemässä tutkimuksessa analysoitiin uudelleen Kanadan kansallisen syöpäinstituutin (NCIC) kliinisen tutkimusryhmän CO.17 (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) tiedot ja tultiin siihen johtopäätökseen, että paksusuolen sisällä oleva kasvaimen sijainti ennustaa vahvasti PFS:n etenemisen etenemisen etenemisen etenemisen etenemisen etenemisen (PFS) etenemisen etenemisen etenemisen etenemisen (PFS) hyötyyn tulenkestävässä, metastasoituneessa, refraktäärisessä paksusuolen paksusuolen syövässä. KRAS-villiä kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla setuksimabi paransi PFS:ää vain niillä potilailla, joilla oli vasemmanpuoleinen tauti. Samankaltaisia tuloksia havaitsivat Moretto ja kollegat vuonna 2016 tehdyssä tutkimuksessa, jossa yhden aineen anti-EGFR-vasta-aineista ei ollut hyötyä potilaille, joilla oli oikeanpuoleinen metastaattinen kolorektaalisyöpä ilman RAS- tai BRAF-mutaatioita.

H&O Onko näillä löydöksillä muita seurauksia?

AV Teoriassa voimme ehkä selittää joitain hämmentäviä tutkimustuloksia. Esimerkiksi Primrosen ja kollegoiden uusi EPOC-tutkimus (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) osoitti, että KRAS-villityyppistä kolorektaalisyöpää sairastavat potilaat, joilla oli resektiokelpoisia maksametastaaseja, pärjäsivät huonommin, jos he saivat EGFR-vasta-ainetta ja lisäksi solunsalpaajahoitoa, kuin jos he saivat vain solunsalpaajahoitoa. Tämä tulos vaikutti epäloogiselta ja oli ristiriidassa odotusten kanssa. Jos tähän tutkimukseen olisi kuitenkin sisältynyt suuri osa potilaista, joilla oli oikeanpuoleinen paksu- ja peräsuolisyöpä – ja sain hiljattain tietää, että näin ei ollut – se voisi selittää tulokset. Olemme ilmeisesti haukkuneet väärää puuta RAS:n osalta. Luulimme, että se on kaiken kaikkiaan hallitseva onkogeeni, mutta oikealla puolella se ei ole sitä. Meidän on nyt tehtävä aivan uutta tutkimustyötä.

H&O Missä meneillään olevassa tutkimuksessa tutkitaan puolisuutta?

AV Ryhmämme on tehnyt molekyylianalyysin potilaista, joilla on metastasoitunut paksu- ja peräsuolisyöpä, selittääkseen, mitä näissä potilaissa tapahtuu. Työtämme on hidastanut ystävämme ja kollegamme Daniel Sargentin odottamaton kuolema, joka on ollut tärkein biostatistikko niin monissa suurissa onkologisissa tutkimuksissa, joten saatamme saada tulokset valmiiksi esiteltäviksi seuraavassa ASCO:n vuosikokouksessa tai sitten emme.

Paljastukset

Tohtori Venook on saanut tutkimusrahoitusta Genentechiltä, Rochelta, Merck Seronolta ja Bristol-Myers Squibbiltä ja toiminut niiden neuvonantajana.

Free Press

Vastaa Peruuta vastaus