Systeeminen skleroosi (SSc tai skleroderma) on harvinainen monisysteeminen sairaus, jolle on ominaista ihon ja sisäelinten fibroosi, immuunijärjestelmän säätelyhäiriöt ja vaskuliopatia. Sen patogeneesi tunnetaan edelleen huonosti, mutta on olemassa yhä enemmän näyttöä siitä, että siihen vaikuttavat osittain geneettiset tekijät. SSc:n geneettinen perusta on kuitenkin määritelty useilla geeneillä, joilla on vain vähäinen vaikutus tautialttiuteen. Lisäksi taudin uskotaan syntyvän geneettisten tekijöiden ja ympäristötekijöiden välisestä vuorovaikutuksesta.
SSc jaetaan rajoittuneeseen ja diffuusiin tyyppiin ihon vaurioitumisen laajuuden perusteella . Lisäksi SSc voidaan ryhmitellä alaryhmiin sellaisten päällekkäisten autovasta-aineiden esiintymisen perusteella, jotka liittyvät taudin eri ilmenemismuotoihin . SSc-potilaiden standardoitu kuolleisuussuhde on 3,5, mikä on korkeampi kuin useimmissa muissa reumasairauksissa. Taudin kulkua ja hoitovaihtoehtoja koskevat luotettavat ennusteet ovat hyvin rajalliset. Geneettiset tiedot eivät ole ajasta riippuvaisia eivätkä muutu taudin edetessä, joten ne ovat houkuttelevia ehdokkaita ennakoivien biomarkkereiden kehittämiseksi. Tässä katsauksessa tarkastelemme SSc:n genetiikan viimeaikaisten löydösten vaikutusta lääkekehitykseen ja ennakoivien biomarkkereiden tunnistamiseen.
Sc:n genetiikan viimeaikaiset edistysaskeleet
Tapauskontrollissa tehdyissä ehdokasgeenitutkimuksissa on tunnistettu useita vankkoja SSc:n alttiuslokuksia, jotka on vahvistettu myöhemmissä riippumattomissa tutkimuksissa (katsaus artikkelissa ). Suurin osa näistä geeneistä, kuten IRF5 , STAT4 , BANK1 ja BLK, kuuluvat immuunisäätelyyn liittyviin polkuihin. Lisäksi kolme genominlaajuista assosiaatiotutkimusta (GWAS) mahdollisti SSc-potilaiden puolueettoman geneettisen profiloinnin. Nämä tutkimukset ovat vahvistaneet, että suuren histokompatibiliteettikompleksin (MHC) geenit ovat vahvimmat alttiuslokukset. Lisäksi GWAS-seurantatutkimus vahvisti, että HLA-DQB1:n, HLA-DPA1/B1:n ja NOTCH4:n assosiaatio SSc:hen rajoittuu todennäköisesti SSc:n spesifisiin autovasta-aineisiin .
Edellä mainituissa tutkimuksissa on tunnistettu myös useita MHC:n ulkopuolisia alttiuspaikkoja. Kuten taulukosta 1 käy ilmi, vahvimmat assosiaatiot ovat synnynnäiseen immuniteettiin sekä B- ja T-solujen aktivaatioon liittyvissä geeneissä. Esimerkiksi IRF5 kuuluu transkriptiotekijöiden perheeseen tyypin I interferonireitillä, joka on tärkeä osa synnynnäistä immuniteettia, kun taas CD247 koodaa T-solureseptorin zeta-alayksikköä, joka moduloi T-solujen aktivaatiota. Suurin osa näistä geenivarianteista on myös muiden autoimmuunisairauksien, erityisesti systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) riskilokuksia. Tämä osoittaa, että SSc:llä on yhteinen immuunipatogeneesi muiden autoimmuunisairauksien kanssa, mikä antaa lisätukea käsitteelle kvantitatiivisista kynnysarvoista immuunisolujen signaloinnissa. Tämän käsitteen mukaan useat geneettiset tekijät, joiden vaikutus on suhteellisen pieni, voivat kumulatiivisesti luoda alttiuden autoimmuunisairauksille (ks. artikkeli ). Itsereaktiiviset B- ja T-solut ovat immuunijärjestelmän normaali osa. Ne pidetään kuitenkin yleensä kurissa kateenkorvan/luuytimen tai perifeerisen veren säätelymekanismeilla. Kvantitatiivisen kynnyksen käsitteen mukaan asiaan liittyvät geneettiset muunnokset johtavat kumulatiivisesti siihen, että itseensä reagoivien immuunisolujen tuhoamiseen ja itsereaktiivisuuden säätelyyn tarvittavat biologiset prosessit heikkenevät. Tämän käsitteen pätevyyttä SSc:ssä tukee se, että useat SSc:n geneettiset alttiuspaikat ovat päällekkäisiä paitsi SLE:n myös muiden autoimmuunisairauksien kanssa. Esimerkiksi STAT4 liittyy myös nivelreumaan ja primaariseen sappikirroosiin. Vastaavasti PTPN22 on alttiuslokus nivelreumassa , tyypin 1 diabetes mellituksessa ja myös SSc:ssä .
Joidenkin vahvistettujen SSc:n alttiuslokusten yhteys sen serologisiin tai kliinisiin (rajoitettu vs. diffuusi) alatyyppeihin on voimakkaampi kuin koko taudin kanssa. Useat geneettiset assosiaatiot HLA- tai ei-HLA-alueilla, kuten BANK1, IRF8, SOX5 ja IRF7, liittyvät pääasiassa SSc:hen liittyviin autovasta-aineisiin (esim. anti-centromere tai anti-topoisomeraasi I) tai taudin kliinisiin alatyyppeihin . Lisäksi monet tunnistetuista yhden nukleotidin polymorfismeista (SNP:t) ovat pelkkä geneettinen variantti vielä tunnistamattomalle kausaaliselle alleelille. Tätä voidaan soveltaa myös GWA-tutkimuksiin, koska käytetyt alustat tarjoavat yli 80 prosentin kattavuuden yleisille polymorfismeille ihmisen genomissa tutkimalla SNP:itä, jotka ovat vahvassa kytkentäepätasapainossa useiden muiden SNP:iden kanssa ja toimivat geenialueiden sijaisina. Geenisekvensointitekniikoiden kehittyminen mahdollistaa näiden alttiusgeenien laajamittaisen sekvensoinnin todellisen kausaalivariantin määrittämiseksi.
Joitakin raportoituja geneettisiä assosiaatioita yhdestä etnisestä ryhmästä ei välttämättä toisteta muissa etnisyyksissä. Raportoidut polymorfismit eivät välttämättä merkitse kausaalilokusta kaikissa etnisissä ryhmissä, koska eri etnisyyksien välillä on erilainen kytkentäepätasapainorakenne. Vaihtoehtoisesti raportoidut geneettiset assosiaatiot saattavat todella olla etnisesti spesifinen alttiuslokus SSc:lle.
On huomionarvoista, että kiinnostuksen kohteena olevat geenivariantit eivät toimi eristyksissä, sillä ne ovat osa toisiinsa kietoutuneita biologisia reittejä. Siksi geenin ja geenin tai geenin ja ympäristön vuorovaikutusten tutkiminen voi johtaa SSc:n patogeneesin parempaan ymmärtämiseen. Lopuksi tarvitaan mekanistisia tutkimuksia sen selvittämiseksi, miten nämä immuunijärjestelmän geenivariantit vaikuttavat immuunijärjestelmän, verisuoniston ja fibroottisten reittien väliseen ristikkäiseen vuorovaikutukseen, joka johtaa SSc:n ainutlaatuiseen fenotyyppiin.
Sc:n genetiikan merkitys taudin vaikeusasteen ja elinten osallisuuden ennustamisessa
SSc:hen liittyy korkea sairastuvuus ja kuolleisuus. Tautiin liittyvä kuolleisuus johtuu pääasiassa sisäelinten osallistumisesta , erityisesti keuhkosairauden vaikeusasteesta. Kuten taulukosta 2 käy ilmi, useissa tutkimuksissa on myös tutkittu MHC- ja muiden kuin MHC-geenilokusten yhteyttä interstitiaaliseen keuhkosairauteen (ILD), keuhkovaltimohypertensioon (PAH), sklerodermian munuaiskriisiin ja kuolleisuuteen. On tärkeää huomauttaa, että SSc-potilaiden, joilla on tietty taudin ilmenemismuoto, vertaaminen potilaisiin, joilla ei ole kyseistä elintä (tapaus-tapaus-analyysi), on merkityksellisempää biomarkkereiden kehittämisen kannalta kuin taudin ilmenemismuotoa sairastavien potilaiden vertaaminen sairastumattomiin kontrolleihin (tapaus-kontrolli-analyysi). Tärkein syy tähän käsitykseen on se, että prognostiset biomarkkerit ovat hyödyllisiä, jos ne voivat auttaa lääkäreitä ryhmittelemään potilaat alaryhmiin (tapaus-tapaus-analyysi) odotettavissa olevan taudin etenemisen perusteella. Tapaus-kontrolli-vertailua ei tehdä kliinisissä tilanteissa, koska SSc-diagnoosi on jo vahvistettu ennen kuin lääkärit alkavat kiinnostua taudin kulun ennustamisesta. IRF5-geenin variantit on yhdistetty kokonaiskuolleisuuteen tautityypistä ja serologiasta riippumatta. CTGF- , HGF- , IRAK1- , IRF5- , MMP-12- , SP-B-polymorfismien on raportoitu liittyvän ILD:hen. ILD:n tapausmäärittely vaihtelee huomattavasti, jotkut tutkijat ovat tukeutuneet rintakehän korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT) esiintyviin verkkomaisiin tai maasälpäpeitteisiin, kun taas toiset ovat keskittyneet ILD:n vaikeusasteeseen keuhkojen toimintatulosten perusteella. Ensin mainittu lähestymistapa ei tee eroa lievän vakaan ILD:n ja sen vakavien etenevien muotojen välillä. Lisäksi IL23R- , KCNA5- , TLR2- , TNAIP3- ja UPAR-geenien on raportoitu liittyvän PAH:iin, kun taas HLA-DRB1*04:07 ja *13:04 yhdistettiin sklerodermaiseen munuaiskriisiin.
Ylläolevat havainnot on kuitenkin toistettava itsenäisissä tutkimuksissa. Lisäksi SSc:n geneettisiä tutkimuksia varten tällä hetkellä käytettävissä oleviin poikkileikkauspotilaspopulaatioihin vaikuttaa todennäköisesti eloonjäämisharha, eli tutkituista vallitsevista kohorteista, joissa tauti on pitkäkestoinen, puuttuu potilaita, joilla on SSc:n etenevin ja vakavin muoto. Esimerkiksi SSc-potilailla, joilla on nopeasti etenevä ILD, on korkeampi kuolleisuus, joten potilasnäytteistä, joilla on pitkäaikainen tauti (taudin keskimääräinen kesto > 5 vuotta), on poistettu ILD:n vakavin muoto. Tämä voi johtaa siihen, että vakavampiin tautimuotoihin liittyvien geneettisten lokusten esiintymistiheys pienenee tutkituissa potilasnäytteissä. Pitkittäisseurannassa olevien tapausten tutkimisella voidaan välttää eloonjäämisharhasta johtuvat ongelmat. Lisäksi vaikeusasteen geneettiset lokukset saattavat olla erilaisia kuin SSc-alttiuteen liittyvät geenit. Esimerkiksi HGF ei ollut SSc:n alttiuslokus, mutta se liittyi loppuvaiheen keuhkosairauteen japanilaisilla SSc-potilailla . GWAS:ssa tutkittujen potilaiden huolellinen fenotyyppinen karakterisointi voi mahdollistaa vakavuuslokusten puolueettoman profiloinnin. Tämä mahdollistaa myös geneettisen tiedon yhdistämisen muihin taudin vaikeusasteen kliinisiin ja serologisiin markkereihin riskin ennustamiseksi.
Sc:n kaltaisten geneettisesti monimutkaisten sairauksien riskin ennustaminen edellyttää tilastollisia lähestymistapoja, jotka ulottuvat pidemmälle kuin kunkin kiinnostavan SNP:n erilliset odds-suhteet. Useiden SNP:iden genotyypit voidaan yhdistää kumulatiivisiksi pistemääriksi, jotka lasketaan kantavien vakavuusalleelien lukumäärän mukaan. Lisäksi riskin uudelleenluokittelutilastoja voidaan käyttää geneettisten ja kliinisten tietojen yhdistämiseen. Tässä lähestymistavassa kliinisten tietojen perusteella keskiriskiryhmään kuuluvat potilaat luokitellaan uudelleen matalan tai korkean riskin luokkiin asiaa koskevien geneettisten tietojen avulla.
SSc:n genetiikan merkitys hoidon valinnassa
Uudet tunnistetut geneettiset alttiusreitit voivat johtaa uusien hoitokohteiden tunnistamiseen ja ohjata lääkekehitystä. Jotkin tällä hetkellä tutkituista SSc:n biologisista hoitomuodoista sopivat sopivasti näihin polkuihin. Näitä ovat interferonivasta-aineet (esim. sifalimumabi) ja B-soluvasta-aineet (esim. rituksimabi). Lisäksi SSc:n geneettiset tiedot tukevat T-soluihin kohdistuvia hoitoja (esim. abatasepti). SSc-potilailla ei kuitenkaan ole raportoitu laajamittaisia satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia B-solu-, T-solu- ja interferonihoidoista.
Uusien terapiakohteiden tunnistamisen lisäksi geneettistä tietoa voitaisiin käyttää tunnistamaan ryhmä, joka reagoi hyvin tiettyyn biologiseen hoitoon. Geneettisen tiedon ennustavasta merkityksestä SSc:n hoitovasteen kannalta ei ole tietoa. Tämä edellyttää geneettisen aineiston keräämistä lääketutkimuksissa ja tutkimustuloksiin liittyvän geneettisen tiedon huolellista analysointia. Kun otetaan huomioon näiden geenivarianttien vaatimaton vaikutus tautialttiuteen, meillä saattaa olla liian vähän voimavaroja tutkia näiden tekijöiden ennakoivaa merkitystä lääketutkimuksissa perinteisillä (frequentistisilla) tilastollisilla menetelmillä (erityisesti sen jälkeen, kun otos on jaettu hoito- ja kontrolliryhmiin). Tutkimustulosten bayesiläinen analyysi harvinaisissa sairauksissa, kuten SSc:ssä, saattaisi johtaa joustavampaan ja kliinisesti hyödyllisempään biomarkkereiden kehittämiseen.
Sairauden alttiusgeeneistä riippumatta geneettistä tietoa voidaan käyttää lääkkeiden metabolian ja haittavaikutusten kehittymisen ennustamiseen (farmakogenetiikka). Esimerkiksi UGT1A9:n polymorfismi vaikuttaa mykofenolaattimofetiilin metaboliaan ja ennustaa akuuttia hyljintää munuaisensiirtopotilailla . Vaikka mykofenolaattimofetiiliä käytetään laajalti, tämän polymorfismin merkitystä hoitovasteeseen ja haittavaikutusten kehittymiseen ei ole tutkittu SSc-potilailla.
Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa IL-6-geenin polymorfismi ennusti vastetta rituksimabiin otoksessa, joka koostui potilaista, joilla oli SLE:tä ja muita reumasairauksia, joihin kuului myös SSc-potilaita .