Elokuu 2, 2016
Ensimmäinen yksityiskohtainen kartta elimistön vasta-ainetuotannosta voi tarjota uusia hoitovaihtoehtoja immuunijärjestelmän häiriöihin.
Kirjoittanut Elizabeth Svoboda
Kun virukset ja bakteerit tunkeutuvat elimistöön, immuunijärjestelmä torjuu. B-soluiksi kutsutut puolustajat parveilevat sairastuneilla alueilla ja vapauttavat vasta-ainemolekyylejä, jotka pyrkivät tuhoamaan hyökkääjät. Tässä vasta-ainearmeijassa on useita erikoisluokkia: Jotkut vasta-aineet ympäröivät tunkeutuvat taudinaiheuttajat tai estävät niitä pääsemästä terveisiin soluihin, kun taas toiset vasta-aineet luovat tulehduksen, joka voi nopeuttaa paranemisprosessia.
Nyt Stanfordin tutkijat ovat ensimmäistä kertaa kartoittaneet, miten ihmiskeho luo vasta-aineita jokaista luokkaa, ja paljastaneet, että moninaiset vasta-aineita tuottavat solut ovat peräisin samantyyppisestä esi-isästä.
Professori Stephen Quaken johtamat Stanfordin tutkijat ovat saaneet valmiiksi ensimmäisen kerran yksityiskohtaisen kartan siitä, miten ihmiskeho tuottaa puolustavia vasta-aineita. (Kuvan luotto: Tricia Seibold)
”Miten valmistamme kaikki meitä suojaavat toimijat?” kysyi biofysiikan jatko-opiskelija ja eLife-lehdessä julkaistun artikkelin ensimmäinen kirjoittaja Felix Horns. ”Me olemme mitanneet sitä.”
Kahdeksanhenkistä tutkimusryhmää johti Hornsin neuvonantaja, Stanfordin biotekniikan professori Stephen Quake, joka uskoo, että kattavan yleiskuvan luominen elimistön luonnollisesta puolustusjärjestelmästä mahdollistaa sen, että tutkijat voivat kehittää uudenlaisia hoitomuotoja erilaisiin immuunijärjestelmän häiriöihin.
”Tämän kartan avulla pystymme paremmin ymmärtämään, mikä menee pieleen immuunijärjestelmän häiriöissä”
sanoi Quake, joka on myös soveltavan tieteen fysiikan professori ja Howard Hughes -lääketieteen instituutin tutkija. ”Sen tuloksena voimme ehkä ratkaista allergioiden kaltaisia ongelmia.”
B-solujen sukupuun rakentaminen
Karttansa kokoamiseksi tutkijat poimivat B-solut 22 nuoren, terveen aikuisen verinäytteistä. Käyttämällä korkean läpimenon geneettistä sekvensointilaitetta, joka lukee solun geneettisen koodin muodostavat yksittäiset nukleotidit, he loivat suuren kirjaston vasta-aineita tuottavia geenejä kaikista näytteen B-soluista.
He jäljittivät B-solujen sukulinjaa laskemalla solujen geeneissä olevien hankittujen mutaatioiden määrän ja havaitsivat, että myöhempien sukupolvien soluilla oli enemmän geneettisiä mutaatioita. Tutkijat etsivät myös todisteita siitä, että B-solut olivat vaihtaneet tuottamiaan vasta-ainetyyppejä. Tämän vaihtoprosessin avulla immuunijärjestelmä voi räätälöidä vastauksensa saapuviin uhkiin.
”Jokainen B-solu alkaa yksittäisenä soluna, joka tuottaa tietyntyyppistä vasta-ainetta”, Horns sanoi. ”Jos se suojaa sinua, se laajenee ja luo jälkeläisiä.”
Käyttämällä erilaisia analyysitekniikoita tutkijat pystyivät tunnistamaan eri vasta-aineluokkia ja arvioimaan niiden esiintyvyyttä.
Noin kolme neljäsosaa ryhmän analysoimista soluista oli ohjelmoitu tuottamaan IgM-vasta-aineluokkaa. IgM on ”oletusluokka, johon kaikki vasta-aineet syntyvät”, Horns sanoi. ”Kun ne aktivoituvat immuunihaasteen vaikutuksesta, ne vaihtavat luokkaa.”
Suuri osa IgM-soluista siirtyy tuottamaan IgG-vasta-aineluokkaa, elimistön tärkeimpiä virusten torjunta-aineita. Näistä soluista voi syntyä neljä erilaista IgG-alaluokkaa, joilla on erityisiä virustenvastaisia ominaisuuksia.
Vähemmän suuri osa IgM:ää tuottavista soluista siirtyy tuottamaan IgA-vasta-aineita, jotka torjuvat tunkeutuvia bakteereja ja auttavat myös ruoansulatuskanavan ”hyviä” bakteereja pysymään terveessä tasapainossa.
Pienin osa IgM-soluista siirtyy tuottamaan IgE-vasta-aineluokkaa, joka laukaisee elimistössä tulehduksen ja voi aiheuttaa allergisen reaktion, jos se aktivoituu liikaa.
Solujen vaihtaminen taudin torjumiseksi
Hornsin oivallukset luokanvaihtoprosessista voivat johtaa moniin uusiin hoitokeinoihin immuunisairauksia vastaan. Harvinaisissa sairauksissa, kuten hyper-IgM-oireyhtymässä, potilaiden soluilta puuttuu kyky vaihtaa vasta-aineluokkia, jolloin he ovat alttiita monenlaisille infektioille. Myös tavallisemmat immuunisairaudet voivat johtua luokanvaihtovirheistä. Esimerkiksi allergikot tuottavat allergeenispesifisiä IgE-vasta-aineita, mikä johtaa yliaktiiviseen immuunivasteeseen.
Muutamat lääkärit ovat kokeilleet menetelmiä, kuten ”helminttihoitoa”, jossa potilaita tartutetaan loismadoilla, jotka virittävät elimistön vasta-ainetuotantoa. Horns visioi tarkempaa ratkaisua: suunnitellaan lääkkeitä, jotka jäljittelevät signaalimolekyylejä, jotka ohjaavat vasta-aineluokkien vaihtoprosessia.
”Voit ajatella matoa hyvin tylpänä instrumenttina”, hän sanoi, ”kun taas voit kuvitella käyttäväsi suunniteltua lääkettä skalpellina.”
Seuraavana askeleena Horns suunnittelee sekvensoivansa immuunijärjestelmän häiriöistä kärsivien ihmisten geenit. Sen selvittäminen, miten heidän vasta-ainetuotantonsa eroaa hänen laatimastaan peruskartasta, olisi tärkeä askel kohti sellaisten lääkehoitojen luomista, jotka palauttaisivat optimaalisen vasta-ainetasapainon.
”Oletetaan, että löydämme jonkun, joka ei pysty tuottamaan tietyntyyppistä vasta-ainetta tai tuottaa sitä vain vähän”, Horns sanoi. ”Voimme vakuuttaa B-solut siirtymään tiettyihin luokkiin puutteen korjaamiseksi.”
Tutkimukseen ovat osallistuneet myös Cornelia Dekker, Sally Mackey ja Gary Swan Stanfordin lääketieteellisestä tiedekunnasta, jotka rekrytoivat tutkimushenkilöt ja järjestivät näytteiden keruun; Stanfordin bioinsinöörit Christopher Vollmers ja Derek Croote sekä Stanfordin immunologi Mark Davis.
Paperin koko nimi on ”Lineage Tracing of Human B Cells Reveals the In Vivo Landscape of Human Antibody Class Switching.”