Free Press

Anastomoottiset kanavat, joita kutsutaan kollateraalisiksi verisuoniksi, yhdistävät yhden epikardiaalisen sepelvaltimon syöttämän alueen toisen syöttämän alueen kanssa. Kollateraaliset valtimot tarjoavat näin ollen vaihtoehtoisen verenkierron sydänlihakselle, joka on vaarantunut tukkeutuvan sepelvaltimotaudin vuoksi, ja ne voivat auttaa säilyttämään sydänlihaksen toiminnan sepelvaltimotaudin yhteydessä (kuva 1).

Vaikka niiden kasvun ajatellaan usein käynnistyvän iskemiasta, kollateraalivaltimoita on myös henkilöillä, joilla ei ole sepelvaltimotautia . Ilmeisesti muilla tekijöillä näyttää olevan tärkeämpi rooli.

Vaikka kollateraalinen verenkierto epikardiaalisen sepelvaltimotukoksen jälkeen saattaa joillakin potilailla riittää tyydyttämään sydänlihaksen tarpeita levossa, vallitsevan näkemyksen mukaan kollateraalinen verenkierto ei yleensä riitä tyydyttämään sydänlihaksen tarpeita rasituksessa, eikä se ehkä estä sydänlihaksen iskemiaa sepelvaltimotukoksen aikana. Sydänlihaksen iskemian estämiseksi akuutin verisuonitukoksen aikana 20-25 prosentin virtausta pidetään yleensä riittävänä tuottamaan levossa tarvittavan verenkierron. Yhdellä neljästä potilaasta, jolla ei ole sepelvaltimotautia, on riittävät kollateraalit verrattuna yhteen potilaaseen kolmesta, jolla on sepelvaltimotauti . Syitä tähän ei täysin ymmärretä, mutta geneettisillä tekijöillä on todennäköisesti merkitystä.

Kollateraalikierron arviointi

Miten kollateraalitoimintaa voidaan mitata? Lukuun ottamatta tilannetta, jossa tiedetään krooninen täydellinen sepelvaltimotukos, ei tällä hetkellä ole olemassa tekniikkaa, jolla kollateraalikiertoa voitaisiin kvantifioida noninvasiivisesti ihmisellä. Helpoin strategia on kollateraalivaltimoiden visuaalinen arviointi sepelvaltimoiden angiografialla. Tämä voidaan tehdä puolikvantitatiivisesti Rentropin ja muiden kuvaamalla tavalla. Rentropin menetelmässä kontralateraalinen sepelvaltimo suljetaan pallolla, mikä tehdään harvoin. Kollateraalisuonet luokitellaan avoimista tukkeutuneisiin astetta 0 (minkään kollateraalikanavan täyttyminen ei ole näkyvissä), astetta 1 (tukkeutuneen valtimon sivuhaarojen täyttyminen, eikä väriainetta pääse epikardiaaliseen segmenttiin), astetta 2 (epikardiaalisen verisuonen osittainen täyttyminen) ja astetta 3 (epikardiaalisen verisuonen täydellinen täyttyminen kollateraalisuonten toimesta) .

Useimmat lääkärit ja tutkijat soveltavat Rentrop-pistemäärää ilman kontralateraalisten verisuonten tukkimista. Avoin kontralateraalinen sepelvaltimo lisää kuitenkin vastapainetta tällä kollateraalia vastaanottavalla alueella, mikä aliarvioi kollateraalisuuden asteen. Tällä visuaalisella menetelmällä on useita muitakin rajoituksia: se ei ole kovin objektiivinen mittaustapa, ja siihen vaikuttavat verenpaine ja kontrastiaineen injektion voimakkuus sekä kuvauksen kesto.

Tämänhetkinen tarkin arviointimenetelmä mittaa niin sanottua kollateraalivirtausindeksiä (collateral flow index, CFI). Käytettävissä on kaksi menetelmää: toinen perustuu Doppler-nopeusmittauksiin, joita rajoittavat usein esiintyvät artefaktit. Toinen on tarkempi ja perustuu painemittaukseen. Doppler-menetelmässä tietyn sepelvaltimon kollateraalisuutta voidaan mitata asettamalla siihen Doppler-anturilla varustettu ohjauslanka. Tämän jälkeen sepelvaltimon läpi kulkeva antegradatiivinen virtaus on estettävä angioplastiapallolla. Doppler-anturilla mitattu virtausnopeus distaalisesti tukkeutuneesta verisuonesta on peräisin kollateraalista. Sitten verisuoni pallolaajennetaan niin, että vaurio ei jää jäljelle, ja virtausnopeus mitataan uudelleen, mikä edustaa normaalin verisuonen läpi kulkevaa virtausta. Kollateraalivirtausnopeutta verrataan sitten avoimen sepelvaltimon läpi kulkevaan virtausnopeuteen, ja se osoittaa, kuinka monta prosenttia normaalista verenkierrosta voidaan säilyttää kollateraalikierron kautta, jos verisuoni tukkeutuu äkillisesti.

Paineeseen perustuva CFI

Paineindeksi, joka muodostuu distaalisesta paineesta verisuonen tukkeutumisen aikana jaettuna systeemisellä verenpaineella, joka on vähennetty sentraalisella laskimopaineella, mittaa paineen perusteella määritettävän CFI:n. Keskuslaskimopaine on otettava huomioon vastapaineena . Toinen, yksinkertaisempi, halvempi ja erittäin tarkka tapa mitata kollateraalitoimintaa on intrakoronaarinen elektrokardiogrammi (EKG) . Tutkimuksissa on määritelty kynnysarvo ST-segmentin kohoamiselle ≥0,1 mV 1-2 minuuttia kestäneen angioplastiapallolla tapahtuvan verisuonen tukkeutumisen aikana, jotta voidaan määritellä riittämätön kollateraalisuus. Lisäksi, jos potilaalle ilmaantuu rintakipua verisuonen pallotukoksen aikana, sitä voidaan pitää merkkinä riittämättömästä kollateraalitoiminnasta.

Kaikki kolme menetelmää, Rentrop-pisteytys, CFI ja intrakraniaalinen EKG, ennustavat kliinistä lopputulosta ja ovat siksi hyödyllisiä . Tutkimustarkoituksiin CFI on selvästi parempi, koska se on jatkuva arvo, kun taas Rentrop-pistemäärä on ordinaalinen ja EKG dikotominen muuttuja. CFI on näin ollen informatiivisempi ja lisää tilastollista tehoa.

On kuvattu muitakin menetelmiä, kuten ”wash-out collaterometry”, jossa mitataan aika, joka kuluu kontrastiväriaineen poistumiseen distaalisesti pallon tukkimasta valtimosta. Huuhtoutuminen on sitä nopeampaa, mitä paremmin verisuoni on kollateralisoitu. Toisin kuin edellä mainituilla menetelmillä, millään näistä ei kuitenkaan ole osoitettu ennustearvoa kliinisessä käytännössä.

Kollateraalisen verenkierron määreet

Kollateralisoitumisaste vaihtelee huomattavasti potilaiden välillä. Iskemian on jo vuosia uskottu olevan kollateraalikierron kasvun taustalla oleva ärsyke. Yhdessäkään tutkimuksessa ei kuitenkaan pystytty suoraan osoittamaan iskemian kausaalista roolia kollateraalikasvun indusoimisessa.

Kliinisissä tutkimuksissa on kuvattu useita riippumattomia kliinisiä ja angiografisia muuttujia, jotka korreloivat kollateralisoitumisasteen kanssa. Terveillä henkilöillä näitä ovat muun muassa verenpainetauti ja leposyke , kun taas sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla muuttujia ovat sepelvaltimoiden ahtauman vaikeusaste , angina pectoriksen pidempi kesto , proksimaalisen leesion sijainti ja leesion tukkeutumisen pidempi kesto (taulukko 1).

Kollateraalikasvun mekanismi (arteriogeneesi)

Kollateraalikasvun tärkein laukaiseva tekijä, jota kutsutaan arteriogeneesiksi, on tangentiaalinen nesteen leikkausjännitys endoteelitasolla yhdessä luuytimestä peräisin olevien mononukleaaristen solujen rekrytoinnin kanssa (kuva 2). Suuren valtimon tukkeutumisen tai tukkeutumisen jälkeen syntyy jyrkkä painegradientti jo olemassa olevien kollateraalisten anastomoosien yli. Tämä painegradientti on liikkeellepaneva voima verenkierron lisääntymiselle kollateraalisten valtimoiden läpi, mikä johtaa nesteen leikkausjännityksen lisääntymiseen, mikä puolestaan aktivoi kollateraalisen valtimon endoteelin. Tarkkaa tapaa, jolla kollateraalinen endoteelisolu aistii leikkausjännityksen, ei ole vielä selvitetty. Mekanosensorointi on monitekijäinen prosessi, ja nykyisin hyväksytään, että endoteelin pinnalla ei tarvita ainoastaan tiettyjä mekanosensitiivisiä kanavia, jotta fysikaalinen voima voidaan muuntaa soluvasteeksi, vaan että pikemminkin koko solu, mukaan lukien sen sytoskeletti ja endoteelin glykokalyksi, toimii mekanosensorina. Solun pinnalla on kuitenkin tiettyjä kationikanavia, joita pidetään suorina reseptoreina mekaanisille voimille (esimerkiksi leikkausjännitys: aktivoitunut endoteeli voi puolestaan käynnistää edelleen arterioogeneesiprosessin). Solujen adheesiomolekyylit (solujen välinen adheesiomolekyyli 1 (ICAM1), verisuonisolujen adheesiomolekyyli 1 (VCAM1)) säätelevät toimintaa helpottaakseen verenkierron mononukleaaristen solujen tarttumista. Ristiriita viereisten sileiden lihassolujen kanssa johtaa typpioksidin (NO) ja muiden pro-arteriogeenisten molekyylien tuotantoon. Tangentiaalisen nesteen leikkausjännityksen lisäksi kollateraalisen arterioleen syklinen jännitys on toinen keino aktivoida endoteeliä ja lisätä kollateraalista proliferaatiota. Tässä signaalinsiirto kulkee muun muassa aktivaattoriproteiini 1:n kautta.

Ymmärrys leikkausjännityksen fysikaalisista prosesseista ja sen voimakkaasta vaikutuksesta kollateraalisen valtimon kasvuun on johtanut liiallisen leikkausjännityksen keinotekoisten mallien tutkimiseen. Femoraalisessa arteriovenoosisessa shunttieläinmallissa, jossa reisivaltimon ja laskimon välille luotiin kirurginen anastomoosi distaalisesti reisivaltimon tukkeutumiseen nähden, laskettiin voimakkaasti distaalista painetta (joka vastasi laskimopaineita), mikä lisäsi painegradienttia, leikkausjännitystä ja lopulta kollateraalisen valtimon kasvua . Verenkierron palautuminen reisivaltimon tukkeutumisen jälkeen tässä mallissa ylitti helposti 100 prosenttia (kontralateraalisen, tukkeutumattoman puolen verenkierrosta), mikä osoittaa, että valtimoveren sivuvirtaus voi itse asiassa ylittää verenkierron terveessä verenkierrossa. Kanin takaraajassa sijaitsevien kehittyneiden sivuvaltimoiden koko genomin ekspressioanalyysi suoritettiin kanin takaraajassa sijaitsevien kehittyneiden sivuvaltimoiden koko genomin ekspressioanalyysin avulla, jotta voitaisiin selvittää leikkausjännityksen aiheuttaman sivuvaltimokasvun stimulaation molekyylimekanismi. Koko genomin laajuinen profilointi paljasti, että aktiinia sitova Rho-aktivoiva proteiini (ABRA) on yksi voimakkaimmin säännellyistä toimijoista ja että sillä on näin ollen mahdollisesti vahva kausaalinen rooli arterioogeneesissä. Yliekspressio- ja knockout-kokeet vahvistivat ABRA:n pro-arteriogeenisen roolin. Leikkausjännityksen tarkkojen molekulaaristen välittäjien lisätutkimukset paljastivat, että kalsiumkanava TrpV4 indusoituu leikkausjännityksen vaikutuksesta ja että sen fyysinen tai farmakologinen aktivointi stimuloi arteriogeneesiä . Monimutkaisten signaalimekanismien jälkeen, jotka eivät kuulu tämän katsauksen piiriin, geeniekspressio ja transkription jälkeinen modulaatio endoteelisolussa muuttuvat ja johtavat typpioksidisyntaasien (NOS2 ja NOS3) lisääntyneeseen aktivoitumiseen ja ilmentymiseen, jotka molemmat paitsi aiheuttavat verisuonten laajenemista myös stimuloivat kollateraalista arteriaalista proliferaatiota ja kasvua .

Nämä molekyyliset muutokset johtavat paikalliseen perifeerisen verenkierron monosyyttimuutoksiin ja niiden aktivoitumiseen. Ne ovat tärkeimmät solut tämän prosessin aikana. Verenkierrossa olevat monosyytit kulkeutuvat endoteelin läpi; ne aktivoituvat ja erittävät matriksia hajottavia tuotteita, kuten matriksin metalloproteinaaseja (MMP), mikä johtaa ulospäin suuntautuvaan valtimoiden uudelleenmuotoiluun. Ne vapauttavat myös muita sytokiineja, jotka ohjaavat arterioogeneesiprosessia. Esimerkiksi monosyyttien kemoattraktantteja, kuten monosyyttien kemoattraktanttiproteiini 1 (MCP-1), ja sileiden lihassolujen proliferaatioon johtavia mitogeenisiä tekijöitä, kuten verihiutaleista peräisin olevaa kasvutekijää (PDGF) ja kasvainnaekroositekijä α:ta (TNFα). Jälkimmäinen edistää kollateraalien muodostumista p55-reseptorinsa välityksellä, kuten on osoitettu knockout-mallissa hiirillä .

Lisäksi on keskusteltu siitä, voivatko endoteeliin kotiutuvat pluripotentit luuytimestä peräisin olevat kantasolut synnyttää uusien verisuoniseinän osien muodostumista . Näiden kiertävien esisolujen rekrytointi (jota säätelee typpioksidi/reaktiiviset happilajit -tasapaino) saattaa liittyä kollateraalien muodostumisen molekulaariseen perustaan.

On tärkeää huomata, että kollateraaliset valtimot usein taantuvat, kun leikkausärsyke on lakannut. Tämä ”karsimiseksi” kutsuttu prosessi johtaa lopulta harvoihin suurikaliiberisiin kollateraalivaltimoihin pienten anastomoosien suuren määrän sijasta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että nykyinen käsitys on, että kollateraalien kasvu (jota kutsutaan arteriogeneesiksi) tapahtuu jo olemassa olevien pienten kollateraalien uudelleenmuotoiluprosessin kautta (kollateraalien uudelleenmuotoilu). Se eroaa angiogeneesistä, uusien kapillaarisuonten kasvusta, jonka aiheuttaa iskemia. Kollateraalikasvun sen sijaan saa aikaan nesteen leikkausjännitys jo muodostuneissa kollateraalisuonissa, joka johtuu sepelvaltimoiden ahtauman proksimaalisen alueen ja ahtauman jälkeisen matalapaineisen alueen välisestä painegradientista. Endoteelisoluihin kohdistuva leikkausstressi stimuloi typpioksidin ja MCP-1:n tuotantoa, mikä johtaa monosyyttien houkutteluun, joilla on keskeinen rooli kollateraalien uudelleenmuodostuksen organisoinnissa, mukaan lukien endoteelin progenitorisolujen houkuttelu.

Koronaarikollateraalien kliininen merkitys

Kliinisestä merkityksestä on kiistelty toistuvasti, koska anastomoosit eivät useinkaan pysty palauttamaan virtausta normaalille tasolle . Itse asiassa kollateraalien esiintymisen oletettiin joskus jopa merkitsevän ennusteen huononemista .

Akuutin infarktin yhteydessä sepelvaltimoiden kollateraalien merkitys on osoitettu sydänlihaksen toiminnan säilyttämisessä , infarktin koon rajoittamisessa ja positiivisessa vaikutuksessa infarktin jälkeiseen remodelingiin . Lisääntyneeseen kollateraalivirtaukseen liittyi myös vähemmän tarvetta aortan sisäiseen pallopumppaukseen perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen (PCI) jälkeen ja parempi sydänlihaksen punoitusaste . Kollateraalien olemassaolo näyttää myös vähentävän potilaiden kuolleisuutta, mikä johtuu pääasiassa kardiogeenisen sokin vähäisemmästä esiintyvyydestä . Tällaiset havainnot tukevat näkemystä, jonka mukaan kollateraalivirtaus on muokkaava tekijä, joka kykenee lieventämään ateroskleroosin haitallisia vaikutuksia kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen.

Tähän mennessä 12 tutkimuksessa on tutkittu kollateraalien vaikutusta kuolleisuuteen. Ensimmäinen näistä tutkimuksista julkaistiin vuonna 1971 New England Journal of Medicine -lehdessä. Vain kolme näistä tutkimuksista osoitti kollateraalien selvän hyödyn. Tämä epäjohdonmukaisuus ei varsinaisesti auttanut ratkaisemaan kiistaa . Epäjohdonmukaisuus on osittain selitettävissä useimmissa tutkimuksissa käytetyllä kollateraalien arviointimenetelmällä; kollateraalit ”luokiteltiin” visuaalisesti sepelvaltimoiden varjoainekuvauksen aikana. Tämä on melko karkea lähestymistapa. Koronaarivirtaukseen tai paineeseen perustuvat menetelmät (kollateraalivirtausindeksi), joissa käytetään paine- tai Doppler-anturilla varustettua ohjauslankaa, ovat tarkempia. Kollateraalivirtauksen merkitys sepelvaltimon kroonisessa kokonaistukoksessa, jossa vasemman kammion toiminta on normaali, on melko ilmeinen. On jopa äärimmäisiä esimerkkejä potilaista, joilla on vasemman päävaltimon tukos tai kolmen verisuonen tukos ja joilla on vain lieviä oireita . Tämän anekdoottisen todistusaineiston lisäksi edellä mainittujen 12 tutkimuksen (joihin kuului 6 529 potilasta) yhdistetty analyysi osoitti selvästi, että yleisesti ottaen hyvin kehittyneet kollateraalit ovat yhteydessä pienempään kuolleisuuteen. Keskimäärin kuolleisuus väheni noin 35 % (kuva 3).

Vaikka kollateraaleilla näyttäisikin olevan suojaava vaikutus tasapainottaen kaikkea saatavilla olevaa näyttöä, niihin on todettu liittyvän suurempi restenoosiriski. Meta-analyysi seitsemästä tutkimuksesta, joihin rekrytoitiin yhteensä 1425 potilasta, osoitti, että potilailla, joilla on hyvä kollateralisaatio, on 40 % suurempi restenoosiriski verrattuna potilaisiin, joilla on huono kollateralisaatio . On kuitenkin epäselvää, onko tämä yhteys kausaalinen vai ovatko kollateraalit vain riskimerkkejä. Se voisi olla osoitus kollateraalien toiminnasta, joka estää riittävän virtauksen stentatun verisuonen läpi. Mahdollisesti kollateraalit olisivat näissä tilanteissa kyenneet yksinään syöttämään alempana olevan sydänlihaksen, jolloin stenttaus olisi ollut tarpeeton. Joka tapauksessa kollateraalit näyttävät olevan hyödyllinen ja helposti saatavilla oleva merkkiaine yksittäisen potilaan tasolla kliinistä päätöksentekoprosessia varten. Potilailla, joilla kollateraalit ovat paremmin kehittyneitä, kardiologien tulisi pyrkiä vähentämään restenoosiriskiä käyttämällä lääkeainetta vapauttavia stenttejä paljaasta metallista valmistettujen stenttien sijasta tai määräämällä silostatsolia.

Terapeuttinen potentiaali

Kollateraalitoimintaa parantavia strategioita on testattu useita (taulukko 1). Sekä leikkausjännityksen että monosyyttien tärkeää roolia on käytetty kohteina kollateraalien terapeuttisessa indusoinnissa. Granulosyytti-makrofagikolonioita stimuloiva tekijä (GM-CSF) ja granulosyytti-kolonioita stimuloiva tekijä (G-CSF) ovat kasvutekijöitä, jotka lisäävät monosyyttien määrää, ja niiden molempien on osoitettu parantavan kollateraalitoimintaa . Niiden vaikutusmekanismi perustuu todennäköisesti niiden vaikutukseen monosyyttien lukumäärään mutta myös geeniekspressioprofiiliin, ja toinen mekanismi on endoteelin esisolujen vapautuminen luuytimestä . Toinen hoitovaihtoehto on lisätä leikkausjännitystä ulkoisella vastapulsaatiolla tai liikunnalla ; molemmilla strategioilla on osoitettu olevan vaikutusta kollateraalitoimintaan. Ulkoista vastapulsaatiota (ECP) voidaan pitää fyysisen harjoittelun simulaationa, koska se lisää endoteelisoluihin kohdistuvia leikkausvoimia. Sen on toistuvasti osoitettu vähentävän angina pectoris -potilaiden oireita, mutta vaikutusmekanismi on ollut tuntematon jo vuosia. Ensimmäisessä kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa sepelvaltimotautipotilaiden ryhmässä suoritettiin 30 tuntia kestävä korkeapaineinen ECP-ohjelma (300 mmHg) ja ryhmässä, jossa suoritettiin näennäistä ECP:tä 80 mmHg:n inflaatiopaineella, osoitettiin, että kollateraalifunktio (CFI) parani merkityksellisesti lähtötilanteen ja neljän viikon seurannan välillä.

Toinen lupaava keino kollateraalivaltimoiden kasvun lisäämiseksi on syketaajuuden pienentäminen ivabradiinin avulla. Bradykardian tiedetään liittyvän parempaan kollateralisoitumiseen (taulukko 1), luultavasti siksi, että diastolen pidentymisen vuoksi matalampi syke lisää endoteelin leikkausjännitystä. Kokeelliset tutkimukset osoittivat ivabradiinin hyödyttävän kollateraalin kasvua . Kliininen tutkimus tämän käsitteen testaamiseksi ihmisellä on parhaillaan käynnissä (clinicaltrials.gov-tunniste NCT01039389); Taulukko 2.

.