Marraskuun 2. päivänä 1795 James Knox Polk syntyy Mecklenburgin piirikunnassa Pohjois-Carolinassa.
Polk varttui isänsä plantaasilla Tennesseessä ja opiskeli Pohjois-Carolinan yliopistossa, josta hän valmistui kunnialla vuonna 1818. Kuten monet presidentit ennen häntä ja hänen jälkeensä, hän työskenteli lakimiehenä ennen siirtymistään politiikkaan.
Polkin isä, vannoutunut demokraatti, oli sotasankari ja tulevan presidentin Andrew Jacksonin ystävä, ja Polkista tuli pian yksi Jacksonin poliittisista opetuslapsista. Hän toimi ensin Tennesseen lainsäätäjänä ja sitten Yhdysvaltain edustajainhuoneessa (1825-1839), jossa hän tuki silloisen presidentin Jacksonin pyrkimyksiä sulkea Yhdysvaltain keskuspankki, sekä edustajainhuoneen puhemiehenä vuosina 1835-1839. Sen jälkeen hän toimi Tennesseen kuvernöörinä vuosina 1839-1841. Vaikka monet pitivät häntä ”tummana hevosena”, hän voitti presidenttiehdokkuuden vuonna 1844 ikääntyvän mutta yhä suositun Jacksonin tuella.
Presidenttinä Polk ansaitsi työnarkomaanin maineen, ja hänet muistetaan hänen vakaumuksestaan, jonka mukaan Amerikan ”manifesti kohtalona” oli levittäytyä vapaasti koko mantereelle ja levittää demokratiaa. Vuonna 1846 Polk johti maan kiisteltyyn sotaan eteläisen naapurinsa kanssa, jota vauhditti halu saada Meksikon alueita Yhdysvalloille. Polk väitti, että Meksiko oli ”hyökännyt” Yhdysvaltoihin amerikkalaisten ja meksikolaisten joukkojen aikaisemman kahakan aikana, joka oli ylittänyt Rio Grande -joen varrella kulkevan epämääräisen alueellisen rajan. Hänen äänekkäin vastustajansa kongressissa oli Illinoisin edustaja Abraham Lincoln.
Lincoln ei protestoinut niinkään itse ekspansiivisuutta kuin Polkin perusteluja sodalle, jota hän kuvasi perustuslain vastaiseksi, tarpeettomaksi ja kalliiksi, ja kutsui Polkia ”hämmentyneeksi, hämmentyneeksi ja surkeasti ymmällään olevaksi mieheksi”. Vaikka Meksikon ja Amerikan sota oli lopulta alueellisesti menestyksekäs, Polk menetti yleisen kannatuksensa kahden verisen konfliktivuoden jälkeen, jolloin Yhdysvallat menetti 13 780 miestä ja käytti huimat 100 miljoonaa dollaria. Vuoden 1848 loppupuolella Lincoln, joka oli alkanut tehdä itsestään mainetta vakuuttavana puhujana, alkoi valmentaa republikaanien presidenttiehdokasta, josta tulisi Polkin seuraaja: Zachary Taylor. Ironista kyllä, Taylor oli saanut ensimmäisen kerran julkista tunnustusta toimiessaan armeijan komentajana Meksikon ja Amerikan sodan aikana.
Polkin hankkimat 525 000 neliökilometriä uutta aluetta aiheuttivat kongressissa kiivasta keskustelua siitä, sallivatko alueesta lohkotut uudet osavaltiot orjuuden. Tästä kysymyksestä tulisi Yhdysvaltain vallankumouksen jälkeen kongressia ja kansakuntaa eniten jakava keskustelu.
Polk kuoli kolme kuukautta virkakautensa päättymisen jälkeen suolistosairauteen, jota hänen lääkärinsä väittivät pahentaneen ylitöiden vuoksi.