Free Press

Hammaslääkäripotilaiden ahdistus voi haitata, viivästyttää tai estää hoitoa. Ahdistunutta potilasta voi olla vaikea hoitaa, eikä hän välttämättä reagoi hoitoon yhtä hyvin kuin peloton ja rentoutunut potilas. Joillekin hammaslääkäripotilaille voi olla tarpeen antaa rauhoittavia lääkkeitä, jotta hoito voidaan toteuttaa.1,2 Hammaslääkärin käytettävissä on monia lääkkeitä, jotka antavat rauhoittavia lääkkeitä hammashoidon aikana. Ihannetapauksessa potilasta, joka tarvitsee rauhoittavaa lääkitystä lyhyen hammashoitotoimenpiteen ajaksi (30-90 minuuttia), tulisi hoitaa lääkkeellä, joka antaa rauhoittavan vaikutuksen tälle ajalle ja menettää vaikutuksensa hyvin pian sen jälkeen. Kaksi lääkettä, jotka voivat täyttää tämän vaatimuksen, ovat triatsolaami (Halcion, Pfizer) ja saleploni (Sonata, Wyeth Laboratories). Tässä artikkelissa triatsolaamia ja zaleplonia verrataan toisiinsa painottaen niiden käyttökelpoisuutta rauhoittavina lääkkeinä hammashoidon aikana (taulukko 1).

TRIAZOLAAMI

Triatsolaami on lyhytvaikutteinen bentsodiatsepiini-rauhoittava/hypnoottinen rauhoittava aine, joka vaikuttaa tavallisesti alle 6 tuntia.3 Se kuuluu samaan lääkeryhmään

kuin diatsepaami, midatsolaami ja loratsepaami. Triatsolaamia käytetään tietoiseen sedaatioon hammaslääkärin vastaanotolla, unettomuuden lyhytaikaiseen hoitoon ja jet lagista kärsiville henkilöille. Se on valvottuja aineita koskevan lain luettelossa IV mainittu lääke, jonka riippuvuusriski on vähäinen tai kohtalainen. Tavallinen rauhoittava annos on 0,125 mg tai 0,25 mg per os (suun kautta annettuna). Tätä lääkettä ei ole saatavana suonensisäisessä tai lihaksensisäisessä muodossa.

Triatsolaami masentaa neuroakselin kaikkia tasoja estämällä välittäjäaineiden reseptoreita, jotka aktivoituvat suoraan aminohappo gamma-aminovoihapon (GABA) avulla.4 Sitä ei rutiininomaisesti annostella ruumiinpainolaskelmien mukaan; sen sijaan triatsolaamia annostellaan empiirisesti 0,125 tai 0,25 mg:n annoksena. Keskimääräinen tehokas annos on 0,25 mg; 0,125 mg:n annosta suositellaan kuitenkin iäkkäille, potilaille, joilla on monimutkainen sairaushistoria, ja pienikokoisille henkilöille. Haittavaikutusten riskin minimoimiseksi triatsolaamin kokonaisannos ei saa ylittää 0,5 mg:aa millään kerta-annoksella.

Suoliston ja mikrosomaaliset maksaentsyymit metaboloivat triatsolaamia. Sytokromi P450 -entsyymiperhe on tärkein katalyytti lääkkeen biotransformaatiossa. Alaryhmiä on 12, joista vallitsevin on CYP3A. Triatsolaami metaboloituu aluksi CYP3A:n hydroksylaatiokatalyysin avulla, ja sen puhdistuma on erittäin riippuvainen tästä entsyymistä. Perusyhdiste muuttuu alfa-hydroksitriatsolaamiksi, aktiiviseksi metaboliitiksi, joka konjugoituu nopeasti glukuronihapon kanssa, mikä estää merkittävän kliinisen jäännösvaikutuksen. Inaktiiviset konjugoidut glukuronidimetaboliitit erittyvät virtsaan, ja pieni määrä metaboloitumatonta lääkettä erittyy myös.4,5 Vaikea maksan toimintahäiriö johtaa triatsolaamin metaboloitumisen vähenemiseen, mikä saattaa nostaa sen pitoisuutta plasmassa. Plasman eliminaation puoliintumisaika on 1,5-5,5 tuntia ja huippupitoisuus (1-6 ng/ml) 2 tunnin kuluessa oraalisesta annostelusta.4,5

Lääkkeet ja kemikaalit, jotka vaikuttavat CYP3A-entsyymiin, voivat muuttaa triatsolaamin kliinisiä vaikutuksia. Makrolidiantibiootit, kuten erytromysiini ja klaritromysiini, ja simetidiini (pohjukaissuoli- ja mahahaavan hoitoon tarkoitettu lääke) voivat aiheuttaa plasmapitoisuuksien suurenemista ja siten triatsolaamin kliinisten vaikutusten lisääntymistä. Nelfinaviiri ja ritonaviiri, ihmisen immuunikatoviruksen hoidossa käytettävät virusproteaasin estäjät, heikentävät triatsolaamin puhdistumaa ja lisäävät sen kliinisiä vaikutuksia, mukaan lukien hengityslama.6-8 Sienilääkkeet, kuten ketokonatsoli ja itrakonatsoli, pidentävät monien bentsodiatsepiinien, myös triatsolaamin, vaikutusaikaa. Kalsiumkanavan salpaaja mibefradiili on voimakas CYP3A4:n estäjä, mikä aiheuttaa plasman triatsolaamipitoisuuksien nousua. Muilla kalsiumkanavan salpaajilla on vaihtelevia vaikutuksia triatsolaamin metaboliaan.9,10 Sen sijaan suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, protonipumpun estäjät ja ranitidiini voivat aiheuttaa triatsolaamin vaikutuksen lisääntymistä, vaikka tämä vaikutus ei välttämättä liity CYP3A:n estoon.11 Tuberkuloosiantibiootti rifampiini ja kouristuslääkkeet karbamatsepiini ja fenytoiini lisäävät bentsodiatsepiinien metaboliaa entsyymi-induktiolla ja vähentävät siten niiden vaikutuksia.5

Triatsolaamin käyttö voi vaikuttaa sikiön kehitykseen erityisesti ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Lääke läpäisee istukan esteen, ja sen on todettu olevan osallisena synnynnäisten epämuodostumien kehittymisessä. Se on vasta-aiheinen raskauden aikana, ja se on luokiteltu luokkaan x kuuluvaksi lääkkeeksi, jos tutkimuksissa on osoitettu sikiön poikkeavuuksia tai on näyttöä sikiöön kohdistuvasta riskistä, joka on suurempi kuin hyöty.12,13 Sitä ei suositella käytettäväksi imettäville äideille, koska sitä kertyy rintamaitoon.13

Joidenkin trooppisten hedelmien ja mehujen (esim. greippien, mandariinien, limettien) on osoitettu vaikuttavan lääkkeiden aineenvaihduntaan. Monien bentsodiatsepiinien plasmapitoisuudet ovat kohonneet hedelmien, kuten greippien, limesien tai tähtihedelmien nauttimisen jälkeen.14,15 Inhibitio voi vaikuttaa suolistoperäiseen mutta ei maksan CYP3A-entsyymiaktiivisuuteen, eikä se välttämättä toivu 2 3 päivään.16 Greippimehu voi aiheuttaa 25 prosentin nousun triatsolaamin pitoisuuteen plasmassa.13 Jotkin rauhoittavan vaikutuksen omaavat yrttilääkkeet, kuten kava, kamomilla, valeriaani ja melatoniini, voivat lisätä triatsolaamin rauhoittavaa vaikutusta. Koska kasviperäisten lääkeaineiden yhteisvaikutuksista on tehty vain vähän tutkimuksia, varovaisuutta suositellaan, kun kasviperäisiä rauhoittavia lääkkeitä annetaan samanaikaisesti triatsolaamin kanssa.17

Lisäksi erytromysiini saa aikaan 46 %:n nousun triatsolaamin plasmapitoisuudessa.13

Sedatointiin käytetyillä annoksilla bentsodiatsepiinit eivät yleensä vaikuta terveiden potilaiden hengitykseen. Itse asiassa Skatrudin tutkimuksessa todettiin, että 2-4 mg triatsolaamia ei lamaannuttanut sydämen tai hengityksen dynamiikkaa.6 Hyvin suurina annoksina tämä lääke voi kuitenkin aiheuttaa hypoksisen draivin vähenemisen, mikä johtaa hengitysasidoosiin. Kroonista obstruktiivista keuhkosairautta sairastavilla potilailla triatsolaami voi aiheuttaa hypoksiaa tai hiilidioksidinarkoosia. Uniapnea on triatsolaamin sedaation vasta-aihe; se voi lisätä apneaepisodien vaikeusastetta aiheuttaen hypoksiaa, keuhkoverenpainetautia ja lisääntynyttä sydämen kammiokuormitusta.4

Triatsolaami aiheuttaa anterogradia amnesiaa. Sedatoidulla potilaalla ei välttämättä ole lainkaan tai on vain rajallinen muisti hammaslääkärin toimenpiteestä. Joillekin hammaslääkäripotilaille vähäinen muisti hammashoidosta on toivottavaa, kun taas toiset pitävät sitä huolestuttavana. Potilaalla, joka tuntee hallinnan menettämistä, voi olla lisääntynyttä pelkoa ja ahdistusta.18 Lisäksi FDA ei ole hyväksynyt triatsolaamin käyttöä lapsilla, mutta sitä on tutkittu tässä kohortissa.19-21

Etanolin ja triatsolaamin additiiviset sedatiiviset vaikutukset voivat aiheuttaa vakavaa yliannostusta, keskushermoston lamaantumista ja kuolemaa.22 Potilaita on neuvottava välttämään alkoholia triatsolaamin käytön aikana. Kognitiivisia toimintahäiriöitä voi esiintyä triatsolaamin käytön yhteydessä ilman sedaatiota, ja ne voivat jatkua jopa 6 tuntia.23,24 Autolla ajamista ja muita vastaavia toimintoja on lykättävä sedaatiota seuraavaan päivään.

Triatsolaamin yliannostuksen ilmenemismuotoja ovat somnolenssi, sekavuus, koordinaatiokyvyn heikkeneminen, epäselvä puhe, kouristuskohtaus ja kooma.25 Triatsolaamin yliannostus hoidetaan flumatseniililla (Romazicon, Roche Laboratories). Triatsolaami antagonisoituu tällä lääkkeellä, joka on bentsodiatsepiinikongeneeri, joka vaikuttaa estämällä selektiivisesti bentsodiatsepiinien sitoutumispaikkoja keskushermostossa ja siten lieventämällä vaikutuksia. Vaikka flumatseniili on hyväksytty annettavaksi suonensisäisesti, on tutkittu myös muita reittejä, kuten sublingvaalista, submucosaalista ja intranasaalista annostelua.26-28 Yliannostuksen hoidon muita vaiheita ovat elintoimintojen tarkkailu, mahahuuhtelu, hengitysteiden ylläpito ja suonensisäisten nesteiden antaminen. Jos käytetään flumatseniilia, sitä on annettava asteittain suonensisäisesti 0,2 mg:n annoksina 2-3 minuutin kuluessa, kunnes yliannostuksen merkit häviävät. Jos potilas ei reagoi 1-5 mg:n kumulatiivisella annoksella, yliannostus ei johdu bentsodiatsepiinista. Flumatseniili ei tehoa, kun yliannostus johtuu barbituraateista, trisyklisistä masennuslääkkeistä tai etanolista.

Triatsolaamin sublingvaalinen anto voi olla hammaslääkärille edullista. Tällä antotavalla vältetään jonkin verran ensikierron metaboliaa ja sillä voidaan saada aikaan suurempi anksiolyyttinen vaikutus ilman haittavaikutusten lisääntymistä.29 Tehokkaampien ja välittömämpien tulosten saamiseksi potilaita voidaan ohjeistaa ottamaan 0,25 mg sublingvaalisesti nukkumaanmenoa edeltävänä iltana ennen hammaslääkärin toimenpidettä ja uudestaan 1 – 2 tuntia ennen vastaanottoaikaa. Potilas on kuljetettava vastaanotolle ja takaisin ja häntä on varoitettava ajamasta autoa tai käyttämästä laitteita antopäivänä. Hammaslääkärin on kysyttävä potilaalta heikkouden, päänsäryn, näön hämärtymisen, huimauksen, pahoinvoinnin, oksentelun, epigastrisen ahdistuksen, ripulin, nivelkipujen, rintakivun tai inkontinenssin oireista. Nämä voivat olla oireita lähestyvästä yliannostuksesta tai yliherkkyydestä.

ZALEPLON

Zaleplon on pyratsolopyrimidiinien luokkaan kuuluva rauhoittava aine, eikä sen kemiallinen rakenne ole sukua bentsodiatsepiineille, barbituraateille tai muille hypnoosilääkkeille.30 Se hyväksyttiin myyntiin Yhdysvalloissa elokuussa 1999. Zaleplonia toimitetaan 5- ja 10 mg:n kapseleina. Tavallinen annos suun kautta annettavaan tietoiseen sedaatioon on 10 mg, mutta pienempää 5 mg:n annosta voidaan käyttää pienipainoisille henkilöille, vanhuksille tai potilaille, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta. Yli 20 mg:n annoksia ei suositella.

Saleploni vaikuttaa bentsodiatsepiinien tavoin gamma-aminovoihapporeseptoriin (GABA). Erityisesti on näyttöä siitä, että se sitoutuu aivojen GABA A -reseptorikompleksin alfa-alayksikön omega-1-reseptoreihin ensisijaisesti. Tämän uskotaan antavan zaleplonille sen rauhoittavat ominaisuudet. Se on kemiallisesti ja farmakologisesti sukua zolpidemille (Ambien) ja zopiklonille (Imo-vane).31

Zaleplon on lipofiilinen ja imeytyy nopeasti, ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 1 tunnin kuluttua suun kautta annostelusta. Lääke käy läpi laajan ensikierron metabolian, ja sen oraalinen hyötyosuus on noin 30 % annetusta annoksesta. Zaleplon metaboloituu maksassa, ja alle 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Se jakautuu tasaisesti koko veritilavuuteen ja jakautuu merkittävästi verisuonen ulkopuoliseen kudokseen. Zaleploni muuttuu pääasiassa aldehydioksidaasin avulla 5-oksosaleploniksi, ja pienempi osa siitä metaboloituu sytokromi P450 (CYP) 3A4:n avulla desetyylisaleploniksi ja 5-okso-desetyylisaleploniksi. Nämä hapettuneet kokonaisuudet muuttuvat glukuronideiksi ja erittyvät virtsan kautta.32 Mikään näistä metaboliiteista ei ole farmakologisesti aktiivinen.

Saleplonin eliminaation puoliintumisaika plasmassa on yksi tunti. Noin 70 % metaboloituneesta zaleplonista löytyy virtsasta ja 17 % ulosteesta. Zaleplonia käytetään mieluiten hammaslääkärin rauhoittavana lääkkeenä sen nopean eliminaation ja vähäisten jäännöshaittavaikutusten esiintyvyyden vuoksi kerta-annoksen jälkeen. Huolimatta suhteellisen alhaisesta oraalisesta biologisesta hyötyosuudesta ja merkittävästä presysteemisestä metaboliasta 10 mg:n annos on tehokas zaleplonin suuren tehon vuoksi.33

Zaleplon on vasta-aiheinen potilaille, joilla on tunnettu yliherkkyys tälle lääkkeelle. Sitä on käytettävä varoen masennuspotilailla. Vaikutukset voivat voimistua etanolin tai muiden keskushermostoa lamaavien aineiden, kuten imiprimine ja tioridatsiini, kanssa. Suuren lipofilian vuoksi runsasrasvainen ateria, joka nautitaan zaleplonin oraalisen annon yhteydessä tai juuri ennen sitä, pidentää imeytymistä ja voi aiheuttaa paastoannokseen verrattuna plasmapitoisuuden 35 %:n pienenemisen plasmassa ja sitä seuraavan vaikutuksen vähenemisen.

Zaleplonin annos on pienennettävä 5 mg:aan potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Potilaita, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei saa hoitaa zaleplonilla. Suun kautta annettu puhdistuma pieneni 70-87 % maksakirroosipotilailla, mikä johti lääkkeen saatavuuden huomattavaan lisääntymiseen.30 Zaleplonia ei ole tutkittu hyvin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Vaikka vain 1 % zaleplonista erittyy muuttumattomana virtsaan, sitä ei pidä antaa potilaille, joilla on vaikea munuaissairaus.

Zaleplon on luokiteltu listan IV lääkkeeksi, ja siihen liittyy raskauden aikaisessa käytössä riskitekijä C. Lääkettä ei saa käyttää raskaana oleville naisille ottamatta huomioon mahdollista riskiä sikiölle. Sen käyttö lapsille on vasta-aiheista, koska turvallisuutta ei ole osoitettu.

Aldehydioksidaasi- ja CYP3A4-entsyymien estäjät voivat pidentää zaleplonin vaikutuksia. CYP3A4:ää tehostavat lääkkeet, kuten fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja rifampiini, voivat vähentää sen vaikutusta tai tehdä siitä tehottoman. Samanaikainen käyttö erytromysiinin tai ketokonatsolin kanssa, jotka ovat CYP3A4:ää estäviä lääkeaineita, voi lisätä zaleplonin pitoisuuksia plasmassa 34 %.30 Simetidiini estää CYP3A4:ää ja aldehydioksidaasia ja voi lisätä zaleplonin pitoisuutta plasmassa 85 %.

Liikenneonnettomuusriski lisääntyy, kun käytetään rauhoittavia lääkkeitä, joilla on pidempi puoliintumisaika.34 Neljän tunnin kuluttua zaleplonin annostelusta henkilön kyky ajaa autoa ei vaikuta.35 Lääkkeellä voi kuitenkin olla negatiivinen vaikutus potilaan muistiin.36 Zaleplonia määrätään unettomuuden lyhytaikaiseen hoitoon. Kuten kaikkien hypnoosilääkkeiden kohdalla, sen käyttö tulisi rajoittaa 7-10 päivään.37-40

PROTOKOLLAT

Taulukko 2. Vertailu. Ehdotettu protokolla triatsolaamin tai zaleplonin käytöstä ahdistuneiden tai pelokkaiden hammaslääkäripotilaiden esilääkityksessä.

(1) Potilaan on arvioitava suun kautta annettavan sedaation sopivuus. Tähän sisältyy täydellinen sairaushistoria, kaikkien mahdollisten lääkeinteraktioiden tutkiminen, tarvittaessa potilaan lääkärin kuuleminen ja tietoinen suostumus. Hammashoidon laajuus on määriteltävä.
(2) Määritellään vastuullinen aikuinen seuralainen, joka matkustaa hammaslääkärin vastaanotolle ja takaisin sedaatiopäivänä.
(3) Potilas ottaa määrätyn triatsolaami- tai zaleplon-annoksen 30-60 minuuttia ennen hammashoidon aloittamista. Potilaita ohjeistetaan olemaan syömättä ja juomatta (vettä lukuun ottamatta) kuuteen tuntiin ennen sedaatiota.
(4) Lääkkeen ottamisen jälkeen potilasta seurataan vastaanotolla ollessaan sekä visuaalisesti että pulssioksimetrin avulla. Potilaita, jotka ovat saaneet suun kautta otettavia lääkkeitä, ei koskaan jätetä yksin.
(5) Hoidon päätyttyä potilaalle annetaan 6 unssia hiilihydraattipitoista juomaa toipumisprosessin aloittamiseksi.
(6) Kaikki leikkauksen jälkeiset ohjeet annetaan sekä potilaalle että saattajalle.
(7) Kun kotiutuskriteerit täyttyvät, potilas luovutetaan saattajan hoitoon kotiinmatkaa varten. Kotiin päästyään saattajaa ohjeistetaan soittamaan hammaslääkärin vastaanotolle saapumisen vahvistamiseksi.
(8) Potilaalle varataan aika seurantakäynnille 7 päivän kuluessa.

Sekä triatsolaami että zaleploni soveltuvat ahdistuneiden tai pelokkaiden hammaslääkäripotilaiden esilääkitykseksi. Kummassakin tapauksessa suositeltu käyttöprotokolla on sama. Triatsolaamin ja zaleplonin ero on ennakoidun hoitoajan määrässä2 tuntia ja 1 tunti. Taulukossa 2 on kuvattu suun kautta tapahtuvan sedaation protokolla kummallakin lääkkeellä. Typpioksiduuli/happianalgesiaa voidaan käyttää yhdessä kumman tahansa lääkkeen kanssa.

Preoperatiivisesti kaikkien mahdollisten oraalista sedaatiota saavien potilaiden sairaushistoria ja terveydentila on arvioitava perusteellisesti. Tähän arviointiin kuuluu mahdollisten lääkeaineinteraktioiden arviointi, potilaan lääkärin kuuleminen ja tietoinen suostumus kaikkia suunniteltuja toimenpiteitä varten. Koska kaikki potilaat, käytetystä lääkityksestä riippumatta, on kuljetettava toimistolle ja sieltä pois rauhoituskäyntiä varten, matkalle on nimettävä vastuullinen aikuinen matkaseuralainen. Leikkauksen jälkeen kaikkien potilaiden on täytettävä kotiutumiskriteerit, ennen kuin heidät päästetään pois hammaslääkärin vastaanotolta. Poistamiskriteereihin voi kuulua sellaisia tekijöitä kuin potilaan orientoituminen aikaan/paikkaan/sijaintiin, vireystila, kävelykyky ja verbaalisten vastausten riittävyys.41

LAINSÄÄDÄNTÖÖN LIITTYVÄT KYSYMYKSET

YHTEENVETO

Kumpikin triatsolaami ja tsaleploni ovat lyhytvaikutteisia rauhoittavia lääkkeitä, joita on turvallista käyttää kuvatuilla suositusannoksilla. Zaleploni on uudempi lääke (1999), eikä sitä ole tutkittu yhtä hyvin kuin triatsolaamia. Taulukossa 1 on yhteenveto kunkin lääkkeen ominaisuuksista. Haittavaikutusten riski on vähäinen suositellussa käytössä. Kummallakaan lääkkeellä ei ole kliinisesti merkittäviä aktiivisia metaboliitteja. Triatsolaamin ja tsaleplonin vaikutuksia voi muuttaa muiden lääkkeiden, elintarvikkeiden tai rohdosvalmisteiden samanaikainen käyttö. Yhden lääkkeen käytännön käyttö toisen sijaan voi perustua toimenpiteen tai ajanvarauksen pituuteen. Triatsolaami saattaa soveltua paremmin enintään 2 tuntia kestäviin tapaamisiin, kun taas tsaleploni saattaa soveltua paremmin käytettäväksi lyhyissä, enintään 1 tunnin kestävissä tapaamisissa.

Taulukossa 2 lueteltua protokollaa voidaan muuttaa siten, että potilas annostellaan nukkumaanmenoaikana tapaamista edeltävänä iltana, minkä jälkeen toinen annos annetaan 1 tunti ennen sovittua tapaamista. Potilas kyyditään aina tapaamiseen ja sieltä pois.

Koska näiden lääkkeiden moninkertaista inkrementaalista (titrausta) käyttöä ei ole tutkittu kineettisissä tutkimuksissa, on noudatettava varovaisuutta, jos intraoperatiivisia lisäannoksia tarvitaan.

Hammaslääkäreiden on syytä tutustua ADA:n suosittelemiin vaatimuksiin, jotka koskevat suun kautta tapahtuvan tietoisen sedaation opettamista sekä oman osavaltionsa hammaslääketieteellisen lautakunnan vaatimuksiin.

1. JOHDANTO1. Dionne R. Suullinen sedaatio. Compend Contin Educ Dent. 1998;19:868-870.

2. Dionne RA, Kaneko Y. Overcoming pain and anxiety in dentistry. In: Dionne RA, Phero JC, Becker DE, eds. Kivun ja ahdistuksen hallinta hammashoitolassa. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3-5.

3. Flanagan DF. Suun kautta annettava triatsolaami sedaatio implanttihammaslääketieteessä. J Oral Implantol. 2004; 30(2):93-97.

4. Hobbs WR, Rall TW, Verdoon TA. Hypnootit ja sedatiivit; etanoli. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:362-373.

5. Nissen D, toim. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3171-3174.

6.Skatrud JB, Begle RL, Busch MA. Yksittäisen, suuren triatsolaamiannoksen hengitysvaikutukset hereillä olevilla ihmisillä. Clin Pharmacol Ther. 1998;44:684-689.

7. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Differential impairment of triazolam and zolpidem clearance by ritonavir. J Aquir Immune Defic Syndr. 2000;24:129-136.

8. Bardsley-Elliot A, Plosker GL. Nelfinaviiri: päivitys sen käytöstä HIV-infektiossa. Drugs. 2000;59:581-620.

9. Yuan R, Flockhart DA, Balian JD. Alpratsolaamin, midatsolaamin ja triatsolaamin metaboliaan perustuvien lääkeaineinteraktioiden farmakokineettiset ja farmakodynaamiset seuraukset. J Clin Pharmacol. 1999;39:1109-1125.

10. Backman JT, Wang JS, Wen X, et al. Mibefradiili mutta ei isradipiini nostaa merkittävästi CYP3A4-substraatin triatsolaamin pitoisuuksia plasmassa. Clin Pharmacol Ther. 1999;66:401-407.

11. Takahashi H, Yoshimoto M, Higuchi H, et al. L-tyypin ja T-tyypin kalsiumkanavan salpaajien erilaiset vaikutukset triatsolaamin ja tsolpidemin hypnoottiseen tehoon rotilla. Eur Neuropsychopharmacol. 1999;9:317-321.

12. Arky R, toim. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Press; 2002:2490-2493.

13. Halcion-merkkisten triatsolaamitablettien pakkausseloste. Kalamazoo, Michigan: Pharmacia & Upjohn Company; tammikuu 2003. Saatavilla osoitteessa: http://www.pfizer.com/download/uspi_halcion.pdf. Viitattu 17. maaliskuuta 2005.

14. Bailey DG, Dresser GK. Greippimehun ja sydän- ja verisuonilääkkeiden väliset yhteisvaikutukset. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4:281-297.

15. Bailey DG, Dresser GK, Bend JR. Bergamottin, limemehu ja punaviini sytokromi P450 3A4:n aktiivisuuden estäjinä: vertailu greippimehuun. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:529-537.

16. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, ym. sytokromi P450 3A:n toiminnan palautumisen aikakäyrä greippimehun kerta-annosten jälkeen. Cin Pharmacol Ther. 2003;74:121-129.

17. Dresser GK, Bailey DG. Peruskäsitteellinen ja käytännöllinen yleiskatsaus paljon määrättyjen lääkkeiden yhteisvaikutuksiin. Can J Clin Pharmacol. 2002;9:191-198.

18. Pawlicki RE. Psykologiset/käyttäytymismenetelmät hammaslääkäripotilaan kivun ja ahdistuksen hallinnassa. Anesth Prog. 1991;38:120-127.

19. Raadal M, Coldwell SE, Kaakko T, et al. Triatsolaamin satunnaistettu kliininen tutkimus 3-5-vuotiailla lapsilla. J Dent Res. 1999;78:1197-1203.

20. Tweedy CM, Milgrom P, Kharasch ED, et al. Sublinguaalisen triatsolaamin farmakokinetiikka ja kliiniset vaikutukset lasten hammaslääkäripotilailla. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:268-272.

21. Karl HW, Milgrom P, Domoto P, ym. oraalisen triatsolaamin farmakokinetiikka lapsilla. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:169-172.

22. Holdstock L, de Wit H. Yksilölliset erot etanolin ja triatsolaamin subjektiivisissa vasteissa. Behav Pharmacol. 1999;10:283-295.

23. Hayakawa T, Uchiyama M, Urata J. Pienen triatsolaamiannoksen vaikutukset P300:aan. Psychiatry Clin Neurosci. 1999;53:185-187.

24. Matear DW, Clarke D. Pohdintoja suun kautta annettavan sedaation käytöstä laitoshoidossa olevalle vanhuspotilaalle hammastoimenpiteen aikana: kirjallisuuskatsaus. Spec Care Dentist. 1999;19:56-63.

25. Wynn RL, Bergman SA. Triatsolaamin (Halcion) raportoidut haittavaikutukset ja lääkkeiden yhteisvaikutukset. Gen Dent. 2004;52:378-381.

26. Scheepers LD, Montgomery CJ, Kinahan AM, ym. flumatseniilin pitoisuudet plasmassa intranasaalisen annostelun jälkeen lapsilla. Can J Anaesth. 2000;47:120-124.

27. Heniff MS, Moore GP, Trout A, et al. Flumatseniilin antoreittien vertailu midatsolaamin aiheuttaman hengityslaman kumoamiseksi koiramallissa. Acad Emerg Med. 1997;4:1115-1118.

28. Oliver FM, Sweatman TW, Unkel JH, et al. Submucosaalisen vs. laskimonsisäisen flumatseniilin (Romazicon) vertaileva farmakokinetiikka eläinmallissa. Pediatr Dent. 2000;22:489-493.

29. Berthold CW, Dionne RA, Corey SE. Sublinguaalisesti ja suun kautta annettavan triatsolaamin vertailu esilääkityksessä ennen suukirurgiaa. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;84:119-124.

30. Nissen D, toim. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3290-3295.

31. Wang JS, DeVane CL. Rauhoittavien hypnoosilääkkeiden farmakodynamiikka ja lääkeinteraktiot. Psychopharmacol Bull. 2003;37(Winter):10-29.

32. Horstkotter C, Schepmann D, Blaschke G. Zaleplonin metaboliittien erottaminen ja tunnistaminen ihmisen virtsasta käyttämällä kapillaarielektroforeesia laserindusoidulla fluoresenssidetektorilla ja nestekromatografia-massaspektrometriaa. J Chromatogr A. 2003;1014:71-81.

33. Drover DR. Lyhytvaikutteisten hypnosedatiivien vertaileva farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka: zaleplon, zolpidemi ja zopikloni. Clin Pharmacokinet. 2004;43:227-238.

34. Vermeeren A. Hypnoottien jäännösvaikutukset: epidemiologia ja kliiniset vaikutukset. CNS Drugs. 2004;18:297-328.

35. Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER. Unilääkkeiden jäännösvaikutukset ajokykyyn. Sleep Med Rev. 2004;8:309-325.

36. Whitmore JN, Fischer JR, Barton EC, Storm WF. Suorituskyky zaleplonin aiheuttaman äkillisen päiväunilta heräämisen jälkeen. Aviat Space Environ Med. 2004;75:29-36.

37. Beaumont M, Batejat D, Coste O, et al. Zolpidemin ja zaleplonin vaikutukset uneen, hengitystoimintaan ja suorituskykyyn simuloidussa 4000 metrin korkeudessa. 4 000 m. Neuropsychobiology. 2004;49:154-162.

38. Ancoli-Israel S, Walsh JK, Mangano RM, Fujimori M. Ancoli-Israel S, Walsh JK, Mangano RM, Fujimori M. Zaleplon, uusi ei-bentsodiatsepiinihypnootti, hoitaa tehokkaasti iäkkäiden potilaiden unettomuutta aiheuttamatta rebound-vaikutuksia. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 1999;1:114-120.

39. Wiegand MH. Internist (Berl). 2003;44:1187-1192. (Saksaksi.)

40. Sabbatini M, Crispo A, Pisani A, et al. Zaleplon parantaa unen laatua ylläpitohermodialyysipotilailla. Nephron Clin Pract. 2003:94:c99-103.

41. Feck AS, Goodchild JH. Pelokkaan hammaslääkäripotilaan kuntoutus oraalisella sedaatiolla: inkrementaalisen oraalisen antotekniikan hyödyntäminen. Gen Dent. 2005;53:22-26

42. ADA:n kannanotot & lausunnot. The Use Of Conscious Sedation, Deep Sedation, and General Anesthesia In Dentistry. Hyväksytty American Dental Associationin edustajainhuoneessa lokakuussa 1999. Saatavilla osoitteessa: http://www.ada.org/prof/resources/positions/statements/useof.asp. Saatavilla 8. maaliskuuta 2005.

43. ADA:n kannanotot & lausunnot. Guidelines For Teaching the Comprehensive Control of Anxiety and Pain in Dentistry. American Dental Associat

hyväksynyt.