Pharmacology: Farmakodynamiikka: Vaikuttava aine latanoprost, prostaglandiini F2α -analogi, on selektiivinen prostanoidi FP -reseptoriagonisti, joka alentaa silmänpaineen alenemista lisäämällä kammionesteen ulosvirtausta ensisijaisesti uveoskleraalisen reitin kautta ja myös trabekulaarisen verkoston kautta. Silmänsisäisen paineen aleneminen alkaa ihmisellä noin kolme-neljä tuntia annostelun jälkeen, ja suurin vaikutus saavutetaan kahdeksasta kahteentoista tunnin kuluttua. Paineen aleneminen säilyy vähintään 24 tuntia.
Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että latanoprostilla ei ole merkittävää vaikutusta kammionesteen tuotantoon. Latanoprostilla ei ole todettu olevan vaikutusta veri-vesikalvoesteeseen.
Latanoprost ei ole aiheuttanut lyhytaikaisen hoidon aikana fluoreskeiinivuodon pseudofaakkisten ihmissilmien takasegmentissä.
Latanoprostilla ei kliinisinä annoksina ole todettu olevan merkittäviä farmakologisia vaikutuksia sydän- ja verenkiertoelimistöön tai hengityselimistöön.
Pediatrinen väestö: Latanoprostin teho ≤18-vuotiailla lapsipotilailla osoitettiin 12 viikkoa kestäneessä kaksoispeitteisessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa latanoprostia verrattiin timololiin 107 potilaalla, joilla oli diagnosoitu okulaarinen hypertensio ja pediatrinen glaukooma. Vastasyntyneiltä vaadittiin vähintään 36 viikon raskausikä. Potilaat saivat joko 0,005-prosenttista latanoprostia kerran vuorokaudessa tai 0,5-prosenttista timololia (tai valinnaisesti 0,25-prosenttista timololia alle 3-vuotiaille) kahdesti vuorokaudessa. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli silmänpaineen keskimääräinen aleneminen lähtötilanteesta tutkimuksen viikolla 12. Tutkimuksen ensisijaisena päätetapahtumana oli silmänpaineen keskimääräinen aleneminen lähtötilanteesta. Keskimääräinen silmänpaineen lasku latanoprosti- ja timololiryhmissä oli samanlainen. Kaikissa tutkituissa ikäryhmissä (0 – <3-vuotiaat, 3 – <12-vuotiaat ja 12 – 18-vuotiaat) keskimääräinen IOP:n lasku viikolla 12 latanoprostiryhmässä oli samanlainen kuin timololiryhmässä. Latanoprostin tehoa koskevat tiedot ikäryhmässä 0 – <3 vuotta perustuivat kuitenkin vain 13 potilaaseen, eikä kliinisessä pediatrisessa tutkimuksessa ikäryhmää 0 – <1 vuotta edustaneista neljästä potilaasta saatu merkityksellistä tehoa. Tietoja ennenaikaisista lapsista (alle 36 viikon raskausikä) ei ole saatavilla.
Primäärisen synnynnäisen/infantiiliglaukooman (PCG) alaryhmään kuuluvien koehenkilöiden silmänpaineen lasku oli samanlainen latanoprosti- ja timololiryhmän välillä. Muiden kuin PCG:n (esim. juveniili avokulmaglaukooma, afakinen glaukooma) alaryhmässä tulokset olivat samankaltaisia kuin PCG:n alaryhmässä.
Vaikutus IOP:hen näkyi ensimmäisen hoitoviikon jälkeen ja säilyi koko 12 viikon tutkimusjakson ajan, kuten aikuisilla (ks. taulukko 1).
Klikkaa kuvaketta nähdäksesi taulukon/kaavion/kuvan
Farmakokinetiikka: Imeytyminen: Latanoprost imeytyy sarveiskalvon läpi, jossa isopropyyliesterin aihiolääke hydrolysoituu happomuotoon biologisesti aktiiviseksi. Ihmisellä tehdyt tutkimukset osoittavat, että huippupitoisuus kammionesteessä saavutetaan noin kaksi tuntia paikallisen annostelun jälkeen.
Jakaantuminen: Jakaantumistilavuus ihmisellä on 0,16 ± 0,02 L/kg. Latanoprostin happoa voidaan mitata vesinesteestä neljän ensimmäisen tunnin aikana ja plasmasta vain ensimmäisen tunnin aikana paikallisen annostelun jälkeen.
Metabolia: Latanoprost, isopropyyliesterin aihiolääke, hydrolysoituu sarveiskalvon esteraasien toimesta biologisesti aktiiviseksi hapoksi. Systeemiseen verenkiertoon päätyvä latanoprostin aktiivinen happo metaboloituu pääasiassa maksassa rasvahappojen β-oksidaation kautta 1,2-dinori- ja 1,2,3,4-tetranorimetaboliiteiksi.
Ekseeminen: Latanoprostin hapon poistuminen ihmisen plasmasta on nopeaa (t½ =17 min) sekä laskimonsisäisen että paikallisen annostelun jälkeen. Systeeminen puhdistuma on noin 7 ml/min/kg. Maksan β-oksidaation jälkeen metaboliitit poistuvat pääasiassa munuaisten kautta. Noin 88 % ja 98 % annetusta annoksesta palautuu virtsaan paikallisen ja 98 % laskimonsisäisen annostelun jälkeen.
Pediatrinen väestö: Avoin farmakokineettinen tutkimus plasman latanoprostihappopitoisuuksista tehtiin 22 aikuisella ja 25 lapsipotilaalla (syntymästä <18-vuotiaisiin), joilla oli silmänpainetauti ja glaukooma. Kaikkia ikäryhmiä hoidettiin latanoprostilla 0,005 %, yksi tippa päivittäin kumpaankin silmään vähintään 2 viikon ajan. Latanoprostihapon systeeminen altistus oli noin 2-kertainen 3 – <12-vuotiailla ja 6-kertainen <3-vuotiailla lapsilla aikuisiin verrattuna, mutta systeemisten haittavaikutusten osalta säilyi laaja turvallisuusmarginaali (ks. Yliannostus). Mediaaniaika huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa oli 5 minuuttia annoksen jälkeen kaikissa ikäryhmissä. Plasman eliminaation puoliintumisajan mediaani oli lyhyt (<20 minuuttia), samanlainen lapsi- ja aikuispotilailla ja johti siihen, että latanoprostihappo ei kerääntynyt systeemiseen verenkiertoon vakaassa tilassa.
Toksikologia: Prekliiniset turvallisuustiedot: Systeemiset/ silmävaikutukset: Latanoprostin silmä- ja systeemistä toksisuutta on tutkittu useilla eläinlajeilla. Yleisesti ottaen latanoprostia siedetään hyvin, ja turvamarginaali kliinisen silmäannoksen ja systeemisen toksisuuden välillä on vähintään 1000-kertainen. Nukuttamattomille apinoille suonensisäisesti annettujen suurten latanoprostiannosten (noin 100-kertainen kliiniseen annokseen nähden/kg ruumiinpainoa) on osoitettu lisäävän hengitystaajuutta, mikä johtuu todennäköisesti lyhytkestoisesta bronkokonstriktiosta. Apinoille latanoprostia on infusoitu suonensisäisesti jopa 500 mcg/kg:n annoksina ilman merkittäviä vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään. Eläinkokeissa latanoprostilla ei ole todettu olevan herkistäviä ominaisuuksia.
Silmässä ei ole havaittu toksisia vaikutuksia annoksilla, jotka ovat enintään 100 mikrogrammaa/silmä/vrk kaneilla tai apinoilla (kliininen annos on noin 1,5 mikrogrammaa/silmä/vrk). Latanoprostilla ei ole silmänsisäiseen verenkiertoon kohdistuvia vaikutuksia tai ne ovat merkityksettömiä, kun sitä käytetään kliinisellä annoksella ja sitä tutkitaan apinoilla.
Kroonisissa silmätoksisuustutkimuksissa latanoprostin 6 mikrogrammaa/silmä/silmä/vuorokausi antamisen on myös osoitettu aiheuttavan lisääntynyttä palpebral fissuuraa. Tämä vaikutus on palautuva ja ilmenee kliinistä annostasoa suuremmilla annoksilla. Vaikutusta ei ole havaittu ihmisillä.
Karsinogeneesi: Karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla olivat negatiivisia.
Mutageenisuus: Latanoprostin todettiin olevan negatiivinen käänteismutaatiotesteissä bakteereilla, geenimutaatiossa hiiren lymfoomassa ja hiiren mikronukleustestissä. Kromosomipoikkeavuuksia havaittiin in vitro ihmisen lymfosyyteillä. Samanlaisia vaikutuksia havaittiin prostaglandiini F2α:lla, luonnossa esiintyvällä prostaglandiinilla, ja se osoittaa, että kyseessä on luokkavaikutus.
Lisäiset mutageenisuustutkimukset in vitro/in vivo suunnittelemattomalla DNA-synteesillä rotilla olivat negatiivisia ja osoittavat, että latanoprostilla ei ole mutageenista tehoa.
Sukupuolisten hedelmällisyyksien heikentyminen: Latanoprostilla ei ole eläinkokeissa todettu olevan vaikutusta urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen. Rotilla tehdyssä alkiontoksisuustutkimuksessa latanoprostin laskimonsisäisillä annoksilla (5, 50 ja 250 mikrogrammaa/kg/vrk) ei havaittu alkiontoksisuutta. Latanoprost aiheutti kuitenkin kaneilla alkiotappavia vaikutuksia annoksilla 5 mikrogrammaa/kg/vrk ja sitä suuremmilla annoksilla. Latanoprostin on osoitettu aiheuttavan kaneilla alkion sikiötoksisuutta, jolle on ominaista myöhäisen resorption ja abortin lisääntynyt esiintyvyys sekä sikiön painon pieneneminen, kun sitä annettiin laskimonsisäisinä annoksina, jotka olivat noin 100-kertaiset ihmisannokseen verrattuna.
Teratogeneesi: Teratogeenistä potentiaalia ei ole havaittu.