La sclerosi sistemica (SSc o sclerodermia) è una malattia multisistemica, non comune, caratterizzata da fibrosi della pelle e degli organi interni, disregolazione immunitaria e vasculopatia. La sua patogenesi rimane scarsamente compresa, ma c’è una crescente quantità di prove che implicano in parte fattori genetici. Tuttavia, la base genetica della SSc è definita da molteplici geni che hanno solo un effetto modesto sulla suscettibilità alla malattia. Inoltre, si pensa che la malattia derivi da un’interazione tra fattori genetici e fattori ambientali.

La SSc è suddivisa in tipi limitati e diffusi in base all’estensione del coinvolgimento cutaneo. Inoltre, la SSc può essere sottogruppata in base alla presenza di autoanticorpi non sovrapposti che sono associati a varie manifestazioni della malattia. Il rapporto standardizzato di mortalità dei pazienti con SSc è 3,5 che è più alto della maggior parte delle altre malattie reumatiche. I predittori affidabili del decorso della malattia e le opzioni terapeutiche sono molto limitati. I dati genetici non sono dipendenti dal tempo e non cambiano nel corso della malattia; quindi sono candidati interessanti per lo sviluppo di biomarcatori predittivi. In questa revisione, esamineremo le implicazioni delle recenti scoperte nella genetica della SSc per lo sviluppo di farmaci e l’identificazione di biomarcatori predittivi.

Recenti progressi nella genetica della SSc

Gli studi sui geni candidati al controllo dei casi hanno identificato diversi robusti loci di suscettibilità della SSc che sono stati confermati in successivi studi indipendenti (rivisti in ). La maggior parte di questi geni come IRF5, STAT4, BANK1 e BLK appartengono a percorsi coinvolti nella regolazione immunitaria. Inoltre, tre studi di associazione sul genoma (GWAS) hanno permesso un profilo genetico imparziale dei pazienti con SSc. Questi studi hanno confermato i geni del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) come i loci di suscettibilità più forti. Inoltre, uno studio di follow-up GWAS ha confermato che le associazioni HLA-DQB1, HLA-DPA1/B1 e NOTCH4 con la SSc sono probabilmente limitate agli auto-anticorpi specifici della SSc. Come mostrato nella tabella 1, le associazioni più robuste sono nei geni legati all’immunità innata, così come l’attivazione delle cellule B e T. Per esempio, IRF5 appartiene a una famiglia di fattori di trascrizione nella via dell’interferone di tipo I, che è una componente importante dell’immunità innata, mentre CD247 codifica la subunità zeta del recettore delle cellule T che modula l’attivazione delle cellule T. La maggior parte di queste varianti geniche sono anche loci di rischio per altre malattie autoimmuni, specialmente per il lupus eritematoso sistemico (SLE). Questo indica che la SSc ha una patogenesi immunitaria condivisa con altre malattie autoimmuni, fornendo ulteriore supporto al concetto di soglie quantitative nella segnalazione delle cellule immunitarie. In questo concetto, diversi fattori genetici di effetto relativamente piccolo possono cumulativamente creare uno stato di suscettibilità alle malattie autoimmuni (rivisto in ). Le cellule B e T autoreattive sono una componente normale del sistema immunitario. Tuttavia, di solito sono tenute sotto controllo da meccanismi di regolazione nel timo/midollo osseo o nel sangue periferico. Nel concetto di soglia quantitativa, le variazioni genetiche implicate portano cumulativamente ad una compromissione dei processi biologici necessari per la distruzione delle cellule immunitarie autoreattive e la regolazione dell’autoreattività. La validità di questo concetto nella SSc è supportata dal fatto che diversi loci di suscettibilità genetica della SSc si sovrappongono non solo al LES ma anche ad altre malattie autoimmuni. Per esempio, STAT4 è anche implicato nell’artrite reumatoide e nella cirrosi biliare primaria. Allo stesso modo, PTPN22 è un locus di suscettibilità nell’artrite reumatoide, nel diabete mellito di tipo 1 e anche nella SSc.

Tabella 1 Geni di suscettibilità selezionati del complesso di non maggiore istocompatibilità per la sclerosi sistemica che sono stati confermati in almeno due studi indipendenti.

Alcuni dei loci di suscettibilità confermati per la SSc mostrano un’associazione più forte con i suoi sottotipi sierologici o clinici (limitata contro diffusa) rispetto alla malattia nel suo complesso. Diverse associazioni genetiche nelle regioni HLA o non HLA, come BANK1, IRF8, SOX5 e IRF7 sono principalmente con gli autoanticorpi correlati alla SSc (ad esempio anti-centromero o anti-topoisomerasi I) o con i sottotipi clinici della malattia. Inoltre, molti dei polimorfismi a singolo nucleotide identificati (SNPs) sono semplicemente una variante genetica tag per l’allele causale ancora da identificare. Questo è applicabile anche agli studi GWA, perché le piattaforme utilizzate forniscono più dell’80% di copertura per i polimorfismi comuni nel genoma umano indagando gli SNPs che sono in forte disequilibrio di linkage con più altri SNPs e servono come proxy per le aree geniche. I progressi nelle tecniche di sequenziamento dei geni permetteranno il sequenziamento su larga scala di questi geni di suscettibilità per individuare l’effettiva variante causale.

Alcune delle associazioni genetiche riportate in un gruppo etnico potrebbero non replicarsi in altre etnie. I polimorfismi riportati potrebbero non etichettare il locus causale in tutti i gruppi etnici a causa della diversa struttura di linkage disequilibrium tra le diverse etnie. In alternativa, le associazioni genetiche riportate potrebbero essere veramente un locus di suscettibilità etnico specifico per la SSc.

E’ da notare che le varianti geniche di interesse non operano in modo isolato in quanto sono parti di percorsi biologici intrecciati. Pertanto, l’esame delle interazioni gene-gene o gene-ambiente può portare a una migliore comprensione della patogenesi della SSc. Infine, sono necessari studi meccanicistici per chiarire come queste varianti dei geni del sistema immunitario contribuiscano al dialogo incrociato tra le vie immunitarie, vascolari e fibrotiche che portano al fenotipo unico della SSc.

Implicazione della genetica della SSc per predire la gravità della malattia e il coinvolgimento degli organi

La SSc è associata ad alta morbilità e mortalità. La mortalità legata alla malattia è principalmente guidata dal coinvolgimento degli organi interni, in particolare la gravità della malattia polmonare. Come mostrato nella tabella 2, diversi studi hanno anche indagato l’associazione dei loci genetici MHC e non-MHC con la malattia polmonare interstiziale (ILD), l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH), la crisi renale sclerodermica e la mortalità. È importante sottolineare che il confronto di pazienti SSc con una particolare manifestazione della malattia con pazienti senza quel particolare coinvolgimento dell’organo (analisi caso-caso) è più rilevante per lo sviluppo di biomarcatori rispetto al confronto di pazienti con la manifestazione della malattia con controlli non affetti (analisi caso-controllo). La ragione principale di questa nozione è che i biomarcatori prognostici sono utili se possono aiutare i medici a suddividere i pazienti (analisi caso-caso) in base alla progressione prevista della malattia. Un confronto caso-controllo non si verifica in ambito clinico perché la diagnosi di SSc è già stabilita prima che i medici si interessino a prevedere il decorso della malattia. Le varianti del gene IRF5 sono state collegate alla mortalità complessiva indipendentemente dal tipo di malattia e dalla sierologia. I polimorfismi CTGF, HGF, IRAK1, IRF5, MMP-12, SP-B sono riportati per essere associati a ILD. La definizione di caso per ILD varia considerevolmente, alcuni ricercatori si sono basati sulla presenza di opacità reticolari o di vetro smerigliato sulla tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione (HRCT), mentre altri si sono concentrati sulla gravità di ILD basata sui risultati della funzione polmonare. Il primo approccio non distingue tra le forme di ILD lievi e stabili e quelle gravi e progressive. Inoltre, i geni IL23R, KCNA5, TLR2, TNAIP3 e UPAR sono stati segnalati per essere associati alla PAH mentre HLA-DRB1*04:07 e *13:04 sono stati associati alla crisi renale sclerodermica.

Tabella 2 Geni selezionati associati a varie manifestazioni della malattia SSc sulla base di confronti tra casi.

Tuttavia, i risultati di cui sopra devono essere replicati in studi indipendenti. Inoltre, le popolazioni di pazienti trasversali attualmente disponibili per gli studi genetici sulla SSc sono molto probabilmente affette da distorsioni della sopravvivenza, cioè le coorti prevalenti esaminate con malattia di lunga durata sono impoverite di pazienti con la forma più progressiva e grave di SSc. Per esempio, i pazienti SSc con ILD rapidamente progressiva hanno una mortalità più alta, quindi i campioni di pazienti con malattia di lunga durata (durata media della malattia > 5 anni) sono impoveriti della forma più grave di ILD. Questo può portare ad una diminuzione della frequenza dei loci genetici associati a forme più gravi di malattia nei campioni di pazienti studiati. L’esame dei casi incidenti con un follow-up longitudinale può evitare i problemi derivanti dal bias di sopravvivenza. Inoltre, i loci genetici di gravità potrebbero essere diversi dai geni legati alla suscettibilità alla SSc. Per esempio, HGF non era un locus di suscettibilità per la SSc ma era associato alla malattia polmonare allo stadio finale tra i pazienti giapponesi SSc. Un’attenta caratterizzazione fenotipica dei pazienti esaminati in GWAS può consentire un profilo imparziale dei loci di gravità. Questo permetterà anche di combinare i dati genetici con altri marcatori clinici e sierologici di gravità della malattia per la previsione del rischio.

La previsione del rischio in malattie geneticamente complesse come la SSc richiede approcci statistici che si estendono oltre gli odds ratio separati per ogni SNP di interesse. I genotipi a più SNPs possono essere combinati in punteggi cumulativi calcolati in base al numero di alleli di gravità portati. Inoltre, le statistiche di riclassificazione del rischio possono essere utilizzate per combinare dati genetici e clinici. In questo approccio, i pazienti nel gruppo di rischio intermedio basato sui dati clinici sono riassegnati a categorie a basso o alto rischio usando le informazioni genetiche pertinenti.

Implicazione della genetica della SSc per la selezione del trattamento

I percorsi di suscettibilità genetica recentemente identificati possono portare all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici e guidare lo sviluppo dei farmaci. Infatti, alcune delle terapie biologiche attualmente studiate per la SSc corrispondono adeguatamente a queste vie. Queste includono agenti anti-interferone (per esempio sifalimumab) e anti-B-cellulari (per esempio rituximab). Inoltre, i dati genetici della SSc supportano le terapie dirette alle cellule T (per esempio abatacept). Tuttavia, non sono stati riportati studi controllati randomizzati su larga scala di terapie dirette alle cellule B, alle cellule T e all’interferone in pazienti con SSc.

Oltre all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici, le informazioni genetiche potrebbero essere utilizzate per identificare il gruppo altamente reattivo a un particolare trattamento biologico. Non ci sono dati sul significato predittivo delle informazioni genetiche per la risposta al trattamento nella SSc. Questo richiede la raccolta di materiale genetico negli studi farmacologici e un’attenta analisi delle informazioni genetiche condizionata dai risultati dello studio. Considerando l’effetto modesto di queste varianti genetiche sulla suscettibilità alla malattia, potremmo essere sottopotenziati per esaminare la significatività predittiva di questi fattori negli studi sui farmaci usando metodi statistici tradizionali (frequentisti) (specialmente dopo il partizionamento del campione in bracci di trattamento e di controllo). L’analisi bayesiana dei risultati dei trial in malattie non comuni come la SSc potrebbe portare a uno sviluppo di biomarcatori più flessibile e clinicamente utile.

Indipendentemente dai geni di suscettibilità alla malattia, le informazioni genetiche possono essere utilizzate per prevedere il metabolismo dei farmaci e lo sviluppo di effetti avversi (farmacogenetica). Per esempio, il polimorfismo nel UGT1A9 influenza il metabolismo del micofenolato mofetile e predice il rigetto acuto nei pazienti con trapianto renale. Nonostante l’uso diffuso del micofenolato mofetile, il ruolo di questo polimorfismo per la risposta al trattamento e lo sviluppo di eventi avversi non è stato studiato nei pazienti SSc.

In uno studio recentemente pubblicato, un polimorfismo nel gene IL-6 ha predetto la risposta al rituximab in un campione di pazienti con LES e altre malattie reumatiche che includeva pazienti con SSc.

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