Agosto 2, 2016
Questa prima, dettagliata mappa della produzione di anticorpi del corpo potrebbe suggerire nuove opzioni di trattamento per i disturbi immunitari.
Di Elizabeth Svoboda
Quando virus e batteri invadono il corpo, il sistema immunitario combatte. I difensori chiamati cellule B sciamano nelle aree colpite, scatenando molecole di anticorpi che cercano di distruggere gli invasori. Questo esercito di anticorpi presenta una serie di classi specializzate: Alcuni anticorpi avvolgono gli agenti patogeni invasori o li bloccano dall’entrare nelle cellule sane, mentre altri anticorpi creano un’infiammazione che può accelerare il processo di guarigione.
Ora, per la prima volta, i ricercatori di Stanford hanno mappato come il corpo umano crea anticorpi di ogni classe, rivelando che una serie diversificata di cellule che producono anticorpi nasce dallo stesso tipo di antenato.
I ricercatori di Stanford guidati dal professor Stephen Quake hanno completato la prima mappa dettagliata di come il corpo umano produce anticorpi di difesa. (Image credit: Tricia Seibold)
“Come facciamo a produrre tutti gli attori che ci proteggono?” ha chiesto Felix Horns, uno studente laureato in biofisica e primo autore di un articolo pubblicato sulla rivista eLife. “Quello che abbiamo fatto è misurare che.”
Il team di ricerca di otto persone è stato guidato dal consulente di Horns, Stanford bioingegneria Professor Stephen Quake, che crede che la creazione di una panoramica completa del sistema di difesa naturale del corpo permetterà ai ricercatori di sviluppare nuovi trattamenti per una varietà di disturbi immunitari.
“Questa mappa ci aiuterà a capire cosa va storto nella malattia immunitaria,” ha detto Quake, che è anche un professore di fisica applicata e un ricercatore Howard Hughes Medical Institute. “Come risultato, potremmo essere in grado di risolvere problemi come le allergie.”
Costruire un albero genealogico delle cellule B
Per assemblare la loro mappa, i ricercatori hanno estratto le cellule B da campioni di sangue di 22 giovani adulti sani. Utilizzando una macchina di sequenziamento genetico ad alta produttività, che legge i singoli nucleotidi che compongono il codice genetico di una cellula, hanno creato una grande libreria di geni che producono anticorpi da tutte le cellule B nel campione.
Hanno tracciato la discendenza delle cellule B contando il numero di mutazioni acquisite nei geni delle cellule, scoprendo che le cellule delle generazioni successive avevano più mutazioni genetiche. I ricercatori hanno anche cercato prove che le cellule B avevano cambiato i tipi di anticorpi che producevano. Questo processo di commutazione permette al sistema immunitario di personalizzare la sua risposta alle minacce in arrivo.
“Ogni cellula B inizia come una singola cellula che produce un certo tipo di anticorpo”, ha detto Horns. “Se ti protegge, si espande e crea discendenti”.
Utilizzando una varietà di tecniche analitiche, i ricercatori sono stati in grado di identificare le varie classi di anticorpi e approssimare la loro prevalenza.
Circa tre quarti delle cellule analizzate dal team erano programmate per creare la classe di anticorpi IgM. IgM è “la classe predefinita in cui nascono tutti gli anticorpi”, ha detto Horns. “Quando vengono attivate dalla sfida immunitaria, subiscono la commutazione di classe”.
Una grande percentuale di cellule IgM passa a produrre la classe di anticorpi IgG, i più importanti combattenti del corpo contro i virus. Queste cellule possono dare origine a quattro diverse sottoclassi IgG che hanno specifiche proprietà antivirali.
Una frazione minore di cellule che producono IgM continua a creare anticorpi IgA, che respingono i batteri invasori e aiutano anche i batteri “buoni” del tratto digestivo a mantenere un equilibrio sano.
Il minor numero di cellule IgM passa a produrre la classe di anticorpi IgE, che scatena l’infiammazione nel corpo e può creare una risposta allergica se diventa troppo attiva.
Cellule di commutazione per combattere la malattia
Le intuizioni di Horns nel processo di commutazione di classe potrebbero portare a una serie di nuovi approcci di trattamento per i disturbi immunitari. In condizioni rare come la sindrome iper IgM, le cellule dei pazienti non hanno la capacità di cambiare le classi di anticorpi, lasciandoli vulnerabili a un’ampia varietà di infezioni. Condizioni immunitarie più comuni possono anche derivare da difetti di commutazione di classe. Le persone con allergie, per esempio, producono anticorpi IgE specifici all’allergene, con conseguente risposta immunitaria iperattiva.
Alcuni medici hanno provato metodi come la “terapia elmintica”, che comporta l’infezione dei pazienti con vermi parassiti che modificano la produzione di anticorpi del corpo. Horns prevede una soluzione più precisa: progettare farmaci per imitare le molecole di segnalazione che controllano il processo di cambio di classe degli anticorpi.
“Si può pensare al verme come uno strumento molto contundente”, ha detto, “mentre si può immaginare di utilizzare un farmaco di progettazione come un bisturi”.”
Come prossimo passo, Horns prevede di sequenziare i geni delle persone che soffrono di disturbi immunitari. Scoprire come la loro produzione di anticorpi differisce dalla sua mappa di base sarebbe un passo fondamentale verso la creazione di terapie farmacologiche che ripristinerebbero un equilibrio anticorpale ottimale.
“Supponiamo di aver trovato qualcuno che non può fare un certo tipo di anticorpo o lo fa a un tasso basso”, ha detto Horns. “Possiamo convincere le cellule B a passare a classi particolari per risolvere la carenza”.
Altri partecipanti a questa ricerca includono Cornelia Dekker, Sally Mackey e Gary Swan della Stanford School of Medicine, che ha reclutato soggetti di studio e organizzato la raccolta di campioni; Stanford bioingegneri Christopher Vollmers e Derek Croote; e Stanford immunologo Mark Davis.
Il titolo completo del documento è “Lineage Tracing of Human B Cells Reveals the In Vivo Landscape of Human Antibody Class Switching.”