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I canali anastomotici, noti come vasi collaterali, collegano un territorio fornito da un’arteria coronaria epicardica con quello fornito da un’altra. Le arterie collaterali forniscono quindi una fonte alternativa di approvvigionamento di sangue al miocardio che è stato compromesso dalla malattia coronarica occlusiva, e possono contribuire a preservare la funzione miocardica nel contesto della malattia coronarica (Figura 1).

Mentre si pensa spesso che la loro crescita sia iniziata dall’ischemia, le arterie collaterali sono presenti anche in individui che non hanno una malattia coronarica. Ovviamente, altri fattori sembrano giocare un ruolo più importante.

Anche se il flusso sanguigno collaterale dopo l’occlusione coronarica epicardica può essere sufficiente in alcuni pazienti per soddisfare le esigenze del miocardio a riposo, l’opinione prevalente è che la circolazione collaterale non è generalmente sufficiente a soddisfare le esigenze del miocardio durante l’esercizio e non può prevenire l’ischemia miocardica durante l’occlusione coronarica. Per prevenire l’ischemia miocardica durante l’occlusione acuta dei vasi, un flusso del 20% al 25% è generalmente considerato sufficiente a fornire l’apporto di sangue necessario a riposo. Uno su quattro pazienti senza malattia coronarica ha collaterale sufficiente rispetto a uno su tre pazienti con malattia coronarica. Le ragioni di questo non sono completamente comprese, ma è probabile che i fattori genetici giochino un ruolo.

Valutazione della circolazione collaterale

Come può essere misurata la funzione collaterale? Ad eccezione della situazione con un’occlusione coronarica totale cronica nota, non esiste attualmente una tecnica per quantificare la circolazione collaterale in modo non invasivo nell’uomo. La strategia più semplice è la valutazione visiva delle arterie collaterali mediante angiografia coronarica. Questo può essere eseguito in modo semiquantitativo come descritto da Rentrop et al. Il metodo Rentrop comporta l’occlusione con palloncino dell’arteria coronaria controlaterale, che è raramente eseguita. I vasi collaterali da brevettati a occlusi sono classificati dal grado 0 (nessun riempimento visibile di qualsiasi canale collaterale), grado 1 (riempimento dei rami laterali dell’arteria occlusa, senza che il colorante raggiunga il segmento epicardico), grado 2 (riempimento parziale del vaso epicardico) e grado 3 (riempimento completo del vaso epicardico da parte dei collaterali).

Invece, la maggior parte dei clinici e dei ricercatori applicano il punteggio Rentrop senza occludere i vasi controlaterali. Tuttavia, un’arteria coronaria contralaterale aperta aumenta la contropressione in questo territorio ricevente collaterale, che sottostima il grado di collateralizzazione. Questo metodo visivo ha diversi altri limiti: non è una misura molto oggettiva, ed è influenzato dalla pressione sanguigna e dalla forza dell’iniezione di contrasto, nonché dalla durata della ripresa.

Il metodo di valutazione attualmente più accurato misura il cosiddetto indice di flusso collaterale (CFI). Sono disponibili due metodi: uno è basato sulle misure di velocità Doppler, che è limitato da frequenti artefatti. Il secondo è più accurato e si basa sulla misurazione della pressione. Per l’approccio Doppler, la collateralizzazione di una certa arteria coronaria può essere misurata mediante il posizionamento di un filo guida con sensore Doppler. Poi, il flusso anterogrado attraverso l’arteria coronaria deve essere bloccato con un palloncino per angioplastica. La velocità del flusso misurata con il sensore Doppler distalmente al vaso occluso deriva dai collateri. In seguito, il vaso viene angioplasticamente chiuso in modo che non rimanga alcuna lesione e la velocità del flusso viene misurata di nuovo, il che rappresenta il flusso attraverso il vaso normale. La velocità del flusso collaterale viene poi confrontata con la velocità del flusso attraverso l’arteria coronaria aperta e indica la percentuale del flusso sanguigno normale che può essere preservato attraverso la circolazione collaterale in caso di una brusca occlusione del vaso.

CFI basato sulla pressione

L’indice della pressione della pressione distale durante l’occlusione del vaso diviso per la pressione sanguigna sistemica e sottratto dalla pressione venosa centrale misura un CFI derivato dalla pressione. La pressione venosa centrale deve essere presa in considerazione come una contropressione. Un altro modo più semplice, economico e molto accurato per misurare la funzione collaterale è un elettrocardiogramma intracoronarico (ECG). Gli studi hanno definito una soglia di elevazione del segmento ST ≥0,1 mV durante un’occlusione del vaso di 1 o 2 minuti con un palloncino per angioplastica per definire una collateralizzazione insufficiente. Inoltre, se il paziente sviluppa dolore toracico durante l’occlusione del palloncino del vaso, questo può essere considerato un segno di insufficiente funzione collaterale.

Tutti e tre i metodi, Rentrop score, CFI ed ECG intracranico, predicono gli esiti clinici e sono quindi utili. Ai fini della ricerca, il CFI è chiaramente superiore perché è un valore continuo mentre il punteggio Rentrop è un ordinale e l’ECG una variabile dicotomica. Il CFI è quindi più informativo e aumenta la potenza statistica.

Sono stati descritti altri metodi, come la ‘collaterometria wash-out’ in cui si misura il tempo di clearance del colorante di contrasto distale a un’arteria occlusa con palloncino. Il washout è più veloce quanto meglio il vaso è collateralizzato. Tuttavia, a differenza dei metodi sopra menzionati, nessuno di questi ha mostrato un valore predittivo nella pratica clinica.

Determinanti della circolazione collaterale

Il grado di collateralizzazione varia considerevolmente tra i pazienti. Per molti anni si è creduto che l’ischemia fosse lo stimolo alla base della crescita dei collaterali. Tuttavia, nessuno studio ha potuto dimostrare direttamente un ruolo causale dell’ischemia nell’induzione della crescita collaterale.

Studi clinici hanno descritto diverse variabili cliniche e angiografiche indipendenti che correlano con il grado di collateralizzazione. Negli individui sani, queste includono l’ipertensione e la frequenza cardiaca a riposo, mentre le variabili nei pazienti con malattia coronarica includono la gravità della stenosi coronarica, una maggiore durata dell’angina, la posizione prossimale della lesione e una maggiore durata dell’occlusione della lesione (Tabella 1).

Meccanismo di crescita collaterale (arteriogenesi)

L’innesco più importante per la crescita collaterale, chiamato arteriogenesi, è lo stress da taglio del fluido tangenziale a livello endoteliale insieme al reclutamento di cellule mononucleate derivate dal midollo osseo (Figura 2). In seguito all’ostruzione o all’occlusione di un’arteria principale, si sviluppa un ripido gradiente di pressione attraverso le anastomosi collaterali preesistenti. Questo gradiente di pressione è la forza motrice per un aumento del flusso sanguigno attraverso le arteriole collaterali, portando a un aumento dello stress di taglio del fluido che, a sua volta, attiva l’endotelio arteriolare collaterale. Il modo esatto in cui la cellula endoteliale collaterale percepisce lo sforzo di taglio non è ancora stato rivelato. La ‘meccanosensazione’ è un processo multifattoriale, ed è attualmente accettato che non solo alcuni canali meccanosensibili sulla superficie endoteliale sono necessari per convertire la forza fisica in una risposta cellulare, ma che piuttosto la cellula nel suo complesso, compreso il suo citoscheletro, e il glicocalice endoteliale agisce come un meccanosensore. Ci sono, tuttavia, alcuni canali cationici sulla superficie cellulare che sono considerati come recettori diretti per le forze meccaniche (per esempio, lo shear stress: l’endotelio attivato può, a sua volta, far partire ulteriormente il processo di arteriogenesi). Le molecole di adesione cellulare (molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM1), molecola di adesione cellulare vascolare 1 (VCAM1)) sono upregolate per facilitare l’adesione delle cellule mononucleari circolanti. Il crosstalk con le cellule muscolari lisce adiacenti porta alla produzione di ossido nitrico (NO) e altre molecole pro-arteriogeniche. Oltre allo stress da taglio del fluido tangenziale, lo stress ciclico dell’arteriola collaterale rappresenta un altro mezzo per attivare l’endotelio e aumentare la proliferazione collaterale. Qui, la trasduzione del segnale passa attraverso la proteina attivatrice 1, tra gli altri.

La comprensione dei processi fisici dello shear stress e la sua forte influenza sulla crescita delle arterie collaterali ha portato allo studio di modelli artificiali di eccessivo shear stress. In un modello animale di shunt arterovenoso femorale, dove è stata creata un’anastomosi chirurgica tra l’arteria femorale e la vena distale all’occlusione dell’arteria femorale ha fortemente abbassato la pressione distale (uguale alla pressione venosa), aumentando così il gradiente di pressione, lo stress di taglio e infine la crescita dell’arteria collaterale. Il ripristino del flusso sanguigno dopo l’occlusione dell’arteria femorale in questo modello ha superato facilmente il 100% (del lato controlaterale, non legato), dimostrando che il flusso sanguigno arterioso collaterale può effettivamente superare il flusso sanguigno nella circolazione sana. Per dissezionare il meccanismo molecolare della stimolazione indotta dallo shear stress della crescita delle arterie collaterali è stata eseguita un’analisi dell’espressione del genoma intero dalle arterie collaterali sviluppate nell’arto posteriore del coniglio. Genome-wide profiling rivelato actin-binding Rho-activating protein (ABRA) come uno dei giocatori più fortemente upregolato e quindi potenzialmente con un forte ruolo causale in arteriogenesi. Infatti, gli esperimenti di sovraespressione e knockout hanno confermato il ruolo pro-arteriogeno di ABRA. Ulteriori ricerche sui mediatori molecolari esatti dello shear stress hanno rivelato che il canale del calcio TrpV4 è indotto dallo shear stress e la sua attivazione fisica o farmacologica per stimolare l’arteriogenesi. In seguito a complessi meccanismi di segnalazione che esulano dallo scopo della presente revisione, l’espressione genica e la modulazione post-trascrizionale nella cellula endoteliale sono alterate e portano ad una maggiore attivazione ed espressione di ossido nitrico sintasi (NOS2 e NOS3), che non solo causano vasodilatazione ma stimolano anche la proliferazione e la crescita delle arterie collaterali. Sono le cellule più importanti durante questo processo. I monociti circolanti trasmigrano attraverso l’endotelio; si attivano e secernono prodotti di degradazione della matrice come le metalloproteinasi di matrice (MMP), portando al rimodellamento arterioso verso l’esterno. Rilasciano anche altre citochine che orchestrano il processo di arteriogenesi. Per esempio, chemioattrattori per ulteriori monociti come la proteina 1 (MCP-1), fattori mitogeni che portano alla proliferazione delle cellule muscolari lisce come il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e il fattore α di necrosi tumorale (TNFα). Quest’ultimo promuove la formazione di collaterali attraverso il suo recettore p55, come è stato dimostrato in un modello knockout nei topi.

Inoltre, è stato discusso se le cellule staminali pluripotenti derivate dal midollo osseo che si dirigono verso l’endotelio possono dare origine alla formazione di nuovi componenti della parete vascolare. Il reclutamento di queste cellule progenitrici circolanti (regolate dall’equilibrio ossido nitrico/specie reattive dell’ossigeno) può essere collegato alla base molecolare della formazione dei collaterali.

È importante notare che le arterie collaterali spesso regrediscono una volta che lo stimolo di taglio è cessato. Questo processo chiamato “potatura” produce infine poche arterie collaterali di grande calibro invece di un numero elevato di piccole anastomosi.

In sintesi, la comprensione attuale è che la crescita collaterale (chiamata arteriogenesi) avviene attraverso un processo di rimodellamento dei piccoli collateriali preesistenti (rimodellamento collaterale). Si differenzia dall’angiogenesi, la crescita di nuovi vasi capillari, che è indotta dall’ischemia. La crescita collaterale, al contrario, è indotta dallo stress di taglio del fluido nei vasi collaterali preformati causato da un gradiente di pressione tra l’area prossimale a una stenosi coronarica e l’area post-stenotica a bassa pressione. Lo shear stress sulle cellule endoteliali stimola la produzione di ossido nitrico e MCP-1, portando ad un’attrazione di monociti che giocano un ruolo chiave nell’orchestrazione del rimodellamento collaterale, compresa l’attrazione di cellule progenitrici endoteliali.

Importanza clinica dei collaterali coronarici

La rilevanza clinica è stata ripetutamente contestata poiché le anastomosi sono spesso incapaci di ripristinare il flusso a livelli normali. Infatti, la presenza di collaterali è stata a volte persino assunta per indicare un peggioramento della prognosi.

Nel contesto di un infarto acuto, la rilevanza dei collaterali coronarici è stata dimostrata nel preservare la funzione miocardica, limitare le dimensioni dell’infarto e influenzare positivamente il rimodellamento post-infarto. L’aumento del flusso collaterale è stato anche associato a una minore necessità di pompaggio con palloncino intra-aortico post-intervento coronarico percutaneo (PCI) e un migliore grado di arrossamento miocardico. La presenza di collaterale sembra anche ridurre la mortalità nei pazienti, principalmente a causa di una minore frequenza di shock cardiogeno. Tali osservazioni supportano l’idea che il flusso collaterale sia un fattore modificante, in grado di alleviare gli effetti deleteri dell’aterosclerosi sulla morbilità e mortalità cardiovascolare.

Ad oggi, 12 studi hanno esaminato l’effetto dei collaterali sulla mortalità. Il primo di questi studi è stato pubblicato nel 1971 nel New England Journal of Medicine. Solo tre di questi studi hanno dimostrato un chiaro beneficio per i collateriali. Questa incoerenza non ha effettivamente aiutato a risolvere la controversia. L’incoerenza è parzialmente spiegabile con il metodo di valutazione dei collaterali utilizzato nella maggior parte degli studi; i collaterali sono stati “qualificati” visivamente durante l’angiografia coronarica. Questo rappresenta un approccio piuttosto rozzo. I metodi basati sul flusso intracoronarico o sulla pressione (indice di flusso collaterale) utilizzando un sensore di pressione o un filo guida con punta Doppler sono più accurati. La rilevanza della circolazione collaterale in caso di occlusione totale cronica di un’arteria coronaria con funzione ventricolare sinistra normale è abbastanza evidente. Ci sono anche esempi estremi di pazienti con occlusione dell’arteria principale sinistra o occlusione a tre vasi con solo sintomi lievi. Oltre a questa evidenza aneddotica, un’analisi collettiva dei 12 studi sopra menzionati (comprendenti 6.529 pazienti) ha mostrato chiaramente che, nel complesso, i collateri ben sviluppati sono associati a una mortalità ridotta. In media, la mortalità è stata ridotta di circa il 35% (Figura 3).

Anche se le collateralizzazioni sembrano avere un effetto protettivo bilanciando tutte le prove disponibili, sono risultate associate a un rischio maggiore di restenosi. Una meta-analisi di 7 studi che hanno reclutato un totale di 1.425 pazienti ha mostrato che i pazienti con buona collateralizzazione hanno un rischio di restenosi superiore del 40% rispetto ai pazienti con scarsa collateralizzazione. Tuttavia, non è chiaro se questa associazione sia causale o se i collaterali presentino solo un marker di rischio. Potrebbe essere un’indicazione per la funzione dei collaterali che impediscono un flusso sufficiente attraverso la nave stentata. Potenzialmente, i collateri sarebbero stati in grado di fornire il miocardio sotteso da solo in queste situazioni, rendendo inutile lo stenting. Indipendentemente da ciò, i collateri sembrano essere un marcatore utile e facilmente disponibile a livello di singolo paziente per il processo decisionale clinico. Nei pazienti con collateri meglio sviluppati, i cardiologi dovrebbero cercare di ridurre il rischio di restenosi utilizzando stent a rilascio di farmaco invece di stent di metallo nudo, o prescrivendo il cilostazolo.

Potenziale terapeutico

Sono state testate molteplici strategie per migliorare la funzione collaterale (Tabella 1). Il ruolo importante dello stress da taglio e dei monociti sono stati entrambi utilizzati come bersagli per l’induzione terapeutica dei collaterali. Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) sono fattori di crescita che aumentano il numero di monociti e hanno entrambi dimostrato di migliorare la funzione collaterale. Il loro meccanismo d’azione è probabilmente attraverso il loro effetto sul numero ma anche sul profilo di espressione genica dei monociti, un ulteriore meccanismo è il rilascio di cellule progenitrici endoteliali dal midollo osseo. Un’altra opzione terapeutica è quella di aumentare lo shear stress attraverso la contropulsazione esterna o attraverso l’esercizio fisico; entrambe le strategie hanno dimostrato un effetto sulla funzione collaterale. La contropulsazione esterna (ECP) può essere considerata come una simulazione dell’esercizio fisico in quanto aumenta le forze di taglio sulle cellule endoteliali. È stato ripetutamente dimostrato di ridurre i sintomi nei pazienti con angina pectoris, ma il meccanismo d’azione è rimasto sconosciuto per anni. Il primo studio controllato in un gruppo di pazienti con malattia coronarica sottoposti a un programma di 30 ore di ECP ad alta pressione (300 mmHg) e in un gruppo sottoposto a ECP finta a 80 mmHg di pressione di gonfiaggio ha dimostrato un miglioramento rilevante della funzione collaterale (CFI) tra il basale e il follow-up a 4 settimane.

Un altro mezzo promettente per aumentare la crescita delle arterie collaterali è la riduzione della frequenza cardiaca usando ivabradina. La bradicardia è nota per essere associata a una migliore collateralizzazione (Tabella 1), probabilmente perché, a causa del prolungamento della diastole, la frequenza cardiaca più bassa aumenta lo shear stress endoteliale. Studi sperimentali hanno indicato un beneficio dell’ivabradina sulla crescita collaterale. Uno studio clinico per testare questo concetto nell’uomo è attualmente in corso (clinicaltrials.gov identificatore NCT01039389); Tabella 2.